非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南解读

1、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南解读,非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分 血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病

2、理学诊断标准,非酒精性脂肪性肝病临床分型诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分 血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,凡具备下列第

3、1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 非酒精性单纯性脂肪肝 具备临床诊断标准13项 肝生物化学检查基本正常 存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上； 影像学表现符合脂肪肝诊断标准 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准,凡具备下列第13项或第1项和第4项者即可诊断 非酒精性脂肪性肝炎 1.具备临床诊断标准13项 2.存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高 持续4周以上 3.影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准 4.肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准,凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 NASH相关肝硬化 具备临床诊断标准13项 有多元代谢紊

4、乱和（或）脂肪肝的病史 影像学表现符合肝硬化诊断标准 肝组织学表现符合肝硬化诊断标准， 包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化,酒精性肝病临床诊断标准,有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响 临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征 AST、ALT、GGT、总胆红素、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断 肝脏B超或

5、CT检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等 符合第1、2、3项和5项或第1、2、4项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和5项可疑诊酒精性肝病 酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8,酒精性脂肪性肝病临床分型诊断标准,轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。 酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常。 酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清总胆红素增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症。 酒精性肝纤维化：症状及影像学无

6、特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化指标标志（透明质酸、III型胶原、IV型胶原、层黏粘连素蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、Apo载脂蛋白-A1、总胆红素、2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标并非十分敏感，应联合检测。 酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变,脂肪肝的B超诊断,肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减 肝内管道结构显示不清 肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝 彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整 轻度:第1项及第24项中一项者 中度:第1项

7、及第24项中两项者 重度:第1项及第24项中两项和第5项者,脂肪肝的CT诊断,弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1 轻度: 肝/脾CT比值1.0但大于0.7者 中度: 肝/脾CT比值0.7但大于0.5者 重度: 肝/脾CT比值0.5者,脂肪变,依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F04） F0: 75,脂肪性肝炎,依据炎症程度把炎症分为级（G03） G0: 无炎症 G1: 腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死 G2: 腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻中度炎症 G3: 腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明

8、显，门管区轻至中度炎症伴/或门管区周围炎症,纤维化,依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期（S04） S0: 无纤维化 S1: 腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化 S2: 纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化 S3: 纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥接纤维化 S4: 肝硬化,非酒精性脂肪性肝病治疗,最初评估 1.相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断； 2.NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度； 3.代谢综合征累及的其他器官的病变状态； 4.其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估,治疗对

9、策,1.防治原发病或相关危险因素（）。 2.基础治疗：制定合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为（）。 3.避免加重肝损害：防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素,治疗对策,4.减肥：所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者，多需要通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重下降每月27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物，每周体重下降不宜超过1.2kg（儿童每周不超过0.5kg）；BMI40kg/m2或BMI35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可

10、考虑近端胃旁路手术减肥（-1，-2， -3，,治疗对策,5.胰岛素增敏剂：合并2型糖尿病、糖耐量异常、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物 ，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖（-1，-2， -3）。 6.降血脂药：血指紊乱经基础治疗和（或 ）应用减肥降糖药物3-6月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类他汀类或普罗布考等降血脂药物（-1，-2， -3,治疗对策,7.针对肝病的药物：NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3-6个月仍无效，以及肝活检证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、

11、抗炎、抗纤维化，可以药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物（-1，-2， -3，），但不宜同时应用多种药物,治疗的监测,1.自我验效及监测，设置能让患者就自己的饮食、运动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标，例如作简单的图表记录，以供医患之间进行评估（）； 2.原发疾病和肝病相关症状和体征的评估，需警惕体重下降过快（每月体重下降大于5kg)导致亚急性NASH和肝功能衰竭的可能（）； 3.代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的观察（）； 4.肝脏酶学和肝功能储备的评估，后者可采用Child-Pugh分级和（或）MELD评分系统；

12、 5.影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型（）； 6.肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察，包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标（）； 7.肝活体组织检查评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变，监测治疗的效果、安全性及评估预后（）； 8.基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查（,ALD的治疗，虽然在不同的阶段不尽相同，但总的治疗原则大致相似，其重点在于,ALD治疗的重点,恢复酒精及其代谢产物造成的 肝脏病理损伤和代谢紊乱， 避免及逆转肝纤维化的发生,一、戒酒（abstinence,戒酒是ALD治疗关键的措施之一,一、戒酒（abstinence,戒酒可明显提高ALD 患者的生存

13、质量,4-8w左右AFL可 恢复或明显改善,一、戒酒（abstinence,GGT和肝肿大 可较快恢复至正常,可使AH的肝功能迅速好转 明显提高AH的生存率,对于轻微AF 可不继续发展,肝硬化 已充分形成 且有门脉高压 和 食管静脉曲张者， 戒酒也难以逆转， 但 可改善活动进程 减少并发症,一、戒酒（abstinence,一、戒酒（abstinence,事实上， 真正能够坚持长期、 彻底戒酒的病例很少。 Orrego H等 对AH患者进行2年的 追踪研究表明， 只有不足10%的患者 能坚持戒酒，其余患者 均有不同程度的饮酒,目前已在欧洲国家 上市的抗乙基药物 acamprostat， 可帮助酗

14、酒者 安全有效地脱离酒精， 且该药是水溶性的， 能通过血脑屏障， 副作用很少， 是目前公认的 较为安全的戒酒药物,二、营养支持治疗,营养支持治疗是与戒酒等同的关键措施,VA（Veteransadministration） 305例AH的75%以上营养不良和消瘦,早期的营养支持治疗不仅能够 纠正体内营养物质的减少或失衡、 减轻症状， 提高生活质量， 还能够明显提高机体对其他药物治疗的反应,二、营养支持治疗,对于ALD患者，应提供碳水化合物、蛋白质、脂肪均衡的营养。 蛋白质应优先供给乳品和植物蛋白（0.9-1.1g/Kg 体重）； 脂肪的摄入要含有一定比例的不饱和脂肪酸，对于消化不良的患者，需要提

15、供中链脂肪酸,二、营养支持治疗,二、营养支持治疗,热量的供给要根据病人的营养状况来定： 肥胖患者要适量减少，营养不良及病情严重者需要肠外营养补充。 对于慢性酗酒者，有时需要静脉输注氨基酸尤其是支链氨基酸来维持正氮平衡,二、营养支持治疗,推荐意见的证据分级,三、药物治疗,药物治疗酒精性肝炎,Stewart SF,Day CP. J Hepatol 2003;38:S2-13,药物治疗酒精性肝硬化,Stewart SF,Day CP. J Hepatol 2003;38:S2-13,三、药物治疗,三、药物治疗,1.维生素及微量元素,2.水飞蓟素,3.S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-met

16、hionine, SAMe,4.多不饱和磷脂 (polyunsaturated lecithin,5.对抗和改善乙醇代谢的药物,6.熊去氧胆酸,7.中药治疗和生物治疗,三、药物治疗,1.维生素及微量元素,维生素B1 对于预防神经病变 及Wernicke脑病,摄入不足； 肠道吸收减少； 肝内维生素代谢障碍； 疾病后期肠道黏膜屏障衰竭,慢性饮酒者， 常有锌、硒缺乏,ALD患者存在铁的吸收增多， 除非有确切证据表明铁缺乏， 铁的补充要慎重,2.水飞蓟素,三、药物治疗,2.水飞蓟素,动物实验以及临床研究证实， 水飞蓟素为重要的抗氧化剂， 具有保护细胞膜及其他生物膜的稳定性、 清除自由基、抑制肝纤维化、

17、刺激蛋白质合成 抑制TNF-的产生等作用。 推荐剂量为300-500mg/d，分2-3次服用,三、药物治疗,1.维生素及微量元素,2.水飞蓟素,3.S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAMe,SAMe 作为甲基的供体参与甲基化反应， 促进谷胱甘肽的合成，从而起到抗氧化的作用; 通过转硫基反应促进胆红素代谢， 肝内淤胆型的ALD治疗 具有重要的作用,多烯磷脂酰胆碱（PPC）是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂，主要活性成分为多聚磷脂酰胆碱二酰甘油，或多聚乙酰卵磷脂，是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分。其化学结构与内源性卵磷脂相同，但因它含有丰富的多种多价不饱和脂

18、肪酸（亚油酸、亚麻酸和油酸），所以在功能上比体内的磷脂更卓越,生物膜主要由脂类和蛋白质构成，肝细胞膜的脂类占65左右，且主要为磷脂酰胆碱。流动性是生物膜的特性之一，决定膜内的细胞器与膜外的物质交换，包括被动弥散和主动输送，吞饮和排粒作用。 有研究表明，生物膜的流动性最易受致病因素影响，其功能正常是细胞行使生理功能的一个重要因素，仅仅生物膜流动性异常就可造成细胞功能紊乱或破坏,在肝脏由SAM提供甲基，由磷脂酰乙醇胺转甲基酶（PEMT）催化，通过磷脂酰乙醇胺的甲基化而生成PPC ，从而组成细胞膜的骨架。合成1mol磷脂酰胆碱大约需要3mol SAM，所以与其他的转甲基反应相比，其对SAM的缺乏尤为

19、敏感,Aleynik SI等用乙醇喂饲大鼠，2个月后发现SAM明显降低，同时伴有GSH降低和HNE升高，表明细胞发生脂质过氧化损伤。而同时加用PPC可明显抑制乙醇导致的SAM降低，恢复GSH水平，也能升高对照组SAM和GSH，降低HNE。PPC通过提供不饱和长链磷脂酰胆碱而节省SAM的消耗，从而恢复SAM，补充GSH，这可能是PPC纠正乙醇导致的氧应激的又一机制,在ALD动物模型实验中,发现酒精可致线粒体膜磷 脂的改变。 lieber等人通过狒狒实验证实提供多不饱和磷脂 能稳定线粒体膜，减轻酒精引起的气球样变性,PPC能够抑制细胞色素P450IIE1的含量及活性，减少自由 基的产生，增强过氧化

20、氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽 还原酶的活性，促进肝脏胶原的降解、抑制肝纤维化的 发生,酒精+正常饮食喂养7年的狒狒中 酒精性肝损伤的发展过程,Lieber, C.S. et al.: Gastroenterology 1994; 106: 152-9,酒精+PPC饮食喂养的狒狒中 酒精性肝损伤的发展过程,Lieber, C.S. et al.: Gastroenterology 1994;106: 152-9,酒精性肝损的机制,酒 精,乙醛,免疫应答,乙醛,氧化应激,线粒体,纤维化,星形细胞,TGF,KUPFFER 细胞激活,GSH降低,TNF- 敏感性,线粒体损伤,化学增活素 (氧化亚氮,

21、细胞因子 (TNF-,others,类花生酸类物质 (血栓素,Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436,TNF-: 肿瘤坏死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 肿瘤生长因子,易善复,升高,修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生,抑制星形细胞增殖,抑制KUPFFER 细胞,减少线粒体损伤,阻止肝纤维化进程,易善复治疗酒精性脂肪肝,Aleynik M.K. et al: Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999: 23; 96-100,补充PPC可减少自由基生成，降低氧化应激，防治酒精性肝损伤

22、,易善复对细胞色素CYP2E1含量和活性的抑制作用,易善复有效抑制肿瘤坏死因子TNF,_P 0.001_,_P 0.01_,_P 0.05_,TNF-（肿瘤坏死因子）的浓度 (pg/ml, n=5,SAMe, nmol/g; Mean +/- SEM,GSH, mol/g; Mean +/- SEM,Fig.1. 酒精和/或EPL在肝脏的效应 小鼠的S-腺苷蛋氨酸 (SAMe)改变。 EPL能有效减弱就近引起的SAMe的减少* P 0.05, * P 0.001 vs 对照组; * P 0.01 vs 酒精组,Fig.2.酒精和/或EPL在肝脏的效应 。 EPL能降低酒精引起的氧化应激导致GS

23、H谷胱甘肽的减少 * P 0.05, * P 0.01 vs 对照组; # P 0.01 vs 酒精组,Aleynik SI, Lieber CS: Alcohol 38: 208-212,易善复能有效增加细胞内SAMe和GSH的含量,三、药物治疗,1.维生素及微量元素,5.对抗和改善乙醇代谢的药物,美他多辛 是维生素B6的衍生物，化学名称为吡哆醇L-2吡咯烷酮羧酸盐。 它能增加酒精代谢相关酶类的活性， 加速酒精的代谢清除， 防止酒精引起的细胞膜脂质成分改变和氧化还原系统失衡， 还能改变酒精相关的精神和行为异常。 适用于急慢性酒精中毒、ALD、戒酒综合征。 推荐剂量为1.5g，分三次餐后服用,

24、6.熊去氧胆酸（UDCA,三、药物治疗,UDCA具有促进胆汁分泌并改变人类胆酸池的组成 （替换胆汁酸池中毒性疏水性胆酸）、直接细胞保护作用、 稳定生物膜、抗氧化、调节免疫、以及降低血液总胆固醇 等广泛生物学效应。 UDCA可改善酒精性肝炎患者的血液生化和纤维化指标， 而UDCA治疗NASH的研究虽起步较晚，但至今至少已有 8项英文报道的临床研究，其中不乏高质量的随机双盲对照 试验,7、中药治疗,目前关于中药治疗ALD大多处于动物实验阶段。 有文献报道的如抗纤复方1号能抑制HSC活化，促进胶原降解； 861合剂能促进胶原降解，减少细胞因子的释放； 清肝活血方剂可增强酒精代谢酶的活性，增加抗氧化酶

25、及谷胱甘肽的活性，从而减轻酒精的肝毒性6； 刺五加提取物30KD糖蛋白（GF-AS）可诱导HSC凋亡，减轻肝纤维化等,三、药物治疗,生物治疗,近几年对于ALD的治疗集中于拮抗细胞因子的作用上。 TNF-单克隆抗体代表性的药物有infliximab等； 抗TGF-抗体能抑制大鼠HSC活化、抑制肝纤维化 通过随机、双盲、安慰剂对照的临床实验评价皮下注射IGF-（20mg/kg/d），连续4个月治疗AC患者，提示IGF-可提升血浆白蛋白水平，改善AC患者的能量代谢； Y-40138可调控TNF-、IFN-等细胞因子，降低ALD患者ALT、AST水平，其作用优于TNF-单克隆抗体,三、药物治疗,四、肝移植术,与其他慢性肝病的终末期相同，肝移植也是AC的主要适应症，但在器官短缺的年代对ALD患者进行移植会影响民众及捐献者对器官移植的态度,四、肝移植术,在移植前要求患者应有良好的精神状况；没有其他严重肝外脏器酒精性损害的证据；必须戒酒6个月以上。 匹滋堡肝移植中心的观察结果显示，在330例AC患