醋酸阿比特龙及临床研究

1、醋酸阿比特龙及其活性代谢物阿比特龙背景资料阿比特龙的化学名称为17-（3-吡啶）雄甾-5,16-二烯-3件乙酸酯，是细胞色素 P450c17CYP17（ 17 a羟化酶/C1720裂解酶）的一个不可逆抑制剂，可抑制睾丸、肾上 腺和前列腺肿瘤中参与睾酮合成的2种重要的酶的活性（图1）。图1:阿比特龙抑制的酶复合物醋酸阿比特龙是阿比特龙的3-乙酰化类似物，因此是阿比特龙的前体药物。醋酸阿比特龙的化学名称为3 &乙酸-17- （3-吡啶）雄甾-5,16-二烯；分子式为C26H33NO2,分子量为 391.55。口服给药被吸收后，醋酸阿比特龙迅速转化为其活性形式阿比特龙（图2）。在初始研究中，在血液中

2、检测到醋酸阿比特龙主要的代谢产物是阿比特龙，但不是唯一的 代谢产物。在临床前研究和既往开展的临床研究中均如此。图2:醋酸阿比特龙吸收后转化为阿比特龙阿比特龙是CYP17的一种强效抑制剂，表观抑制常数为0.5nM。药效学研究证实，阿比特龙对肾上腺类固醇合成的作用与其作用机制相吻合。在到目前为止已进行的I期和H期研究中，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST ）进行评估，发现阿比特龙可引起前列腺特异性抗原缓解和持续客观缓解，具有显着的抗肿瘤作用。来自于研究COU-AA-301 （一项醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联合强的松治疗既往接受过多西 他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的全球、随机、双

3、盲、安慰剂对照的川 期临床研究）的总生存期结果，以及在早期研究中获得的、来自从未接受过化疗的受试 者（64%-79%）和对化疗耐药的受试者（38%-45%）的前列腺特异性抗原缓解率结果， 充分证明醋酸阿比特龙对各种不同前列腺癌患者人群均有效，这与雄激素受体介导的信号转导可继续刺激去势抵抗性前列腺癌生长假说相符。美国（2011年4月28日）、加拿大（2011年7月28日）和欧盟（2011年9月7日）已 相继批准醋酸阿比特龙片剂（ZYTIGA ）联合强的松或强的松龙用于既往接受过多西他 赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。目前醋酸阿比特龙临床研究状态到目前为止，已有2600多名受试者在临床研究中

4、接受了1000mg剂量水平的醋酸阿比特龙治疗。约有30名受试者接受了其他剂量水平的治疗。1从未接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌一项全球性临床研究 COU-AA-302 （醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联合强的松治疗 从未接受过化疗的无症状或有轻度症状的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双 盲、安慰剂对照的川期临床研究）已完成了受试者招募。其主要终点是总生存期和影像 学无进展生存期（rPFS）。2 化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌在一项H期研究中，有 58名既往曾接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列 腺癌患者接受了醋酸阿比特龙（1000mg，每日一次）联合强的松（每次 5mg,每日

5、两 次）治疗。27名（47%）患者既往曾接受过酮康唑治疗。结果显示，有22名（36%）患者出现了 50%的前列腺特异性抗原下降，包括 31名未接受过酮康唑治疗的患者中的 14名（45%）和27名曾接受过酮康唑治疗的患者中的7名（26%）。在22名有RECIST可评估靶病灶的患者中有 4名（18%）出现了部分缓解。在 28%的患者中观察到了 ECOGPS的改善。中位到前列腺特异性抗原进展时间为169天（95%CI : 82-200天）。多数与醋酸阿比特龙相关的不良事件均为1-2级，未观察到与醋酸阿比特龙相关的4级不良事件10。全球性临床研究COU-AA-301 （项醋酸阿比特龙联合强的松治疗既往

6、接受过多西他赛 化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的川期临床研究）的结果已于2011年发表在新英格兰医学杂志 12。在这项研究中，1195名既往接受过多西他赛化疗的患者以 2:1的比例随机接受了强的松 每次5mg、每日两次联合1000mg醋酸阿比特龙（797名）或联合安慰剂（398名）治 疗。主要终点为总生存期。在中位随访12.8个月后，醋酸阿比特龙联合强的松组的总生存期较安慰剂联合强的松组更长（14.8个月比10.9个月；风险比：0.65; 95%置信区间：0.54-0.77; P0.001）。所 有次要终点，包括到前列腺特异性抗原进展时间（10.2比6.6个月；

7、PV0.001）、无进展生存期（5.6比3.6个月；PV0.001）和前列腺特异性抗原缓解率（29%比6%, P0.001） 均有利于治疗组。盐皮质激素相关不良事件，包括体液潴留、高血压和低钾血症，醋酸 阿比特龙联合强的松组的报告频率均高于安慰剂联合强的松组。结论：醋酸阿比特龙通过对雄激素生物合成的抑制作用，延长了既往接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 患者的总生存期。醋酸阿比特龙处方资料其他名称:ZYTIGA适应证醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇docetaxel化疗转移去势难治性前列腺癌患者。剂量和给药方法ZYTIGA1,000mg 口服给予

8、每天1次与泼尼松联用 5mg口服给予每天2次。 必须空腹服用ZYTIGA在服用ZYTIGA剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂 量后至少1小时不应消耗食物。（1）对基线中度肝受损（Child-Pugh 类别B）患者，减低ZYTIGA开始剂 量至250mg每天1次。（2） 对治疗期间发生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢复。可在减低剂量再次治疗。如患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGAo剂型和规格250mg/片禁忌证妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA警告和注意事项（1） 盐皮质激素过量：有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIG A尚未确定在有射血分量 LVEFv50%g NYHA类别III或IV心衰患者中 ZYTIGA的安全 性。治疗前控制高血压和纠正低钾血症。至少每月1次监查血压，血清钾和液体潴留症状。（2）肾上腺皮质功能不全：监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象。应急情况前，期间和后可能适应增加皮质激素剂量。（3） 肝毒性：肝酶增加曾导致药物中断，剂量调整和/或终止。监查肝功能和如建议调整，中断或终止ZYTIGA给药。（4）食物影响：必须空腹服用ZYTIGA当与食物同时服用醋酸阿比特龙abirateroneacetate阿比特龙的暴露（曲线下面积）增加达10倍。不良反应最常见不良反应（ 5%是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适,热潮红，腹