第25章 消化系统疾病的临床用药

1、2021/2/12,安医大,第二十五章消化系统疾病的临床应用,2021/2/12,安医大,胃肠疾病的临床用药,酸相关疾病的临床用药 消化性溃疡的药物治疗 胃食管反流病的药物治疗 胃肠功能紊乱的临床用药,2021/2/12,安医大,消化性溃疡（peptic ulcer，PU,消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，包括： 胃溃疡（gastric ulcer，GU） 十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU） 因溃疡的形成与胃酸胃蛋白酶的消化作用有关而得名,2021/2/12,安医大,消化性溃疡的发病与粘膜局部损伤和保护机制之间的平衡失调有关。 侵袭因素 防御-修复因素 GU主要是防

2、御、修复因素 DU主要是侵袭因素,病因和发病机制,失去平衡,2021/2/12,安医大,1、幽门螺杆菌（HP）感染：主要病因 Why？ （1）消化性溃疡患者中Hp感染率高 （2）根除Hp可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率 （3）Hp感染改变了粘膜侵袭因素与防御因素之间的平衡 a. Hp毒力因子损害粘膜的防御-修复机制 b.Hp感染增加了促胃液素和胃酸的分泌，增加了侵袭因素。 a.b两方面协同造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成,2021/2/12,安医大,2、胃酸和胃蛋白酶 分泌 经HCl激活 主细胞 胃蛋白酶原 胃蛋白酶 降解蛋白质分子 侵袭粘膜 胃蛋白酶的活性受胃酸制约（pH4.0），所以胃

3、酸在致病过程中发挥更重要的作用,2021/2/12,安医大,3、非甾体抗炎药（NSAIDs） 长期应用NSAIDs，可导致一系列从糜烂到溃疡的胃肠道粘膜病变。 损伤机制 a.弱酸脂溶性药物,能直接穿过胃粘膜屏障，导致H+反弥散，造成粘膜损伤。 b.抑制了环氧化酶活性，从而能抑制内源性前列腺素的合成与分泌，削弱了胃粘膜的保护机制,2021/2/12,安医大,4、应激和心理因素 临床观察表明，长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡；DU愈合后在遭受精神应激时，溃疡容易复发或发生并发症；战争期间，本病发生率升高。 迷走神经兴奋： 胃酸 交感神经兴奋： 血管痉挛缺血，粘膜防御 蠕动减慢，刺激G

4、细胞分泌胃酸,2021/2/12,安医大,5、胃十二指肠运动异常 部分DU患者的胃排空比正常人快，特别是液体排空，这使十二指肠球部的酸负荷量增大，粘膜易受损伤。 部分GU患者存在胃运动障碍，表现为胃排空延缓和十二指肠胃反流，前者使胃窦部张力增高，刺激胃窦粘膜中的 G细胞分泌促胃液素，进而增加胃酸分泌,2021/2/12,安医大,临床表现,症状：部分患者可无症状，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状。 上腹痛为主要症状 （1）典型特点： 慢性：反复发作，长达几年或十几年 周期性：与缓解期相互交替，缓解期长短不一，几周几月或几年。 季节性：多在秋冬和冬春之交发病，可因精神情绪不良或服NSAID诱发。

5、 节律性：GU，餐后痛；DU，饥饿痛、午夜痛,2021/2/12,安医大,2）疼痛性质和部位： 内脏痛，可为钝痛、灼痛、胀痛或饥饿样不适感。 部位不很确定，GU见于中上腹或偏左，DU见于中上腹或偏右。 如果疼痛加剧而部位固定，放射至背部，不能被抗酸药缓解，常提示有后壁慢性穿孔；突然发生上腹剧痛迅速延及全腹时应考虑有急性穿孔；有突发眩晕者说明可能并发出血。 部分患者无上述典型疼痛，而仅表现为无规律性的较含糊的上腹隐痛不适，伴胀满、厌食、嗳气、反酸.多见于GU病例,2021/2/12,安医大,特殊类型的溃疡,无症状性PU：15-35%，出现并发症后就诊 老年人PU：高位/巨大溃疡多，症状不典型 复

6、合溃疡：DU常先于GU；症状不典型 幽门管溃疡：胃酸增多、疗效差、并发症多 球后溃疡：夜间痛、放射痛、并发症多，疗效差,难治性溃疡,2021/2/12,安医大,诊断是否有并发症,上消化道出血 最常见并发症 10%-20%以出血为首发表现 出血前, 溃疡活动症状 穿孔 急性穿孔：急性弥漫性腹膜炎 穿透性穿孔：小网膜囊 亚急性穿孔 幽门梗阻：功能性/器质性梗阻 癌变：报警症状和体征 慢性病史, 年龄45(GU) 近期症状变化, 疗效差 出血表现:大便OB阳性贫血 消瘦,2021/2/12,安医大,诊断是否Hp感染,侵入性需要取胃粘膜标本 快速尿素酶试验(RUT): 氨 组织学检查 培养 PCR 非

7、侵入性检查不需取胃粘膜 呼气试验 血清学 粪便抗原(Hp stool antigen,尿素酶依赖试验: RUT、UBT,2021/2/12,安医大,PU治疗,治疗目的在于消除病因、解除症状、愈合溃疡、防止复发和避免并发症。 PU治疗分一般措施和抗消化性溃疡药物,2021/2/12,安医大,一般措施 规律生活、劳逸结合，避免过度劳累和精神紧张。焦虑不安者应予开导，必要时给予镇静药。 原则上需强调进餐要定时，避免辛辣、过咸及浓茶、咖啡。 牛奶和豆浆虽能一时稀释胃酸，但其所含钙和蛋白质能刺激胃酸分泌，不宜多饮。 如有烟酒嗜好而确认与溃疡的发病有关者，应戒除。服用NSAID者，尽可能停服,2021/2

8、/12,安医大,抗消化性溃疡药物分类,1、抗酸分泌治疗 （1）抗酸剂：碳酸氢钠，氢氧化铝 （2）抑制胃酸分泌药物 H2受体阻断药：西米替丁，雷尼替丁， 法莫替丁 M受体阻断剂：哌仑西平 质子泵抑制剂：奥美拉唑 胃泌素受体抑制剂：丙谷胺 2、胃黏膜保护药：硫糖铝，枸橼酸铋钾 3、根除Hp治疗：阿莫西林，甲硝唑，克拉维酸,2021/2/12,安医大,A Free sample background from ,Slide 18,2021/2/12,安医大,当今的治疗主要着眼于减少胃酸和增强胃粘膜的保护作用。 影响胃酸分泌的因素 壁细胞通过受体（M1、H2受体、胃泌素受体）、第二信使和H+-K+-A

9、TP酶三个环节来分泌胃酸,2021/2/12,安医大,抗酸药（antacids,作用原理 是一类弱碱性物质。口服后能降低胃内容物酸度，从而解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激，并降低胃蛋白酶活性，发挥缓解疼痛和促进愈合的作用。 理想的抗酸药 （1）作用迅速、持久、不吸收 （2）中和胃酸不产气 （3）不干扰胃肠机能（不引起腹泻或便秘） （4）对粘膜及溃疡面有收敛、止血作用,Schiwatz “无酸，便无溃疡,2021/2/12,安医大,H2受体阻断药,H2受体阻断药是治疗消化性溃疡很有价值的新药。当前临床应用的有西米替丁 （cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、法

10、莫替丁（famotidine）和尼扎替丁（nizatidine,PU治疗史上第一次革命,2021/2/12,安医大,H2受体阻断药,药理作用 竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。雷尼替丁、尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁强4-10倍，法莫替丁比西米替丁强20-5倍,2021/2/12,安医大,H2受体阻断药,体内过程 口服吸收良好，但首过消除使生物利用度降为50%-60%。消除t1/2尼扎替丁为1.3小时，其他三药为2-3小时。大部分药物以原形经肾排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明显延长,20

11、21/2/12,安医大,H2受体阻断药,临床应用 用于十二指肠溃疡、胃溃疡，对十二指肠溃疡疗效更好。 不良反应 1 偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹、瘙痒等。静脉滴注速度过快，可使心率减慢，心收缩力减弱。 2 长期服用西米替丁可有抗雄激素样作用，可引起阳萎、性欲消失及乳房发育，可能与其抑制二氢睾丸素与雄性素受体相结合及增加血液雌二醇浓度有关,2021/2/12,安医大,H2受体阻断药,药物相互作用 西米替丁能抑制细胞色素P-450肝药酶活性，抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢。合用时，应调整这些药物剂量。雷尼替丁这一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁对其无影响,2021/2/

12、12,安医大,A Free sample background from ,M受体阻断药,哌仑西平 pirenzepine 药理作用 抑制M1受体； 小剂量可抑制胃酸分泌； 大剂量可影响唾液、肠道动力； 同时可影响胃蛋白酶的分泌,2021/2/12,安医大,A Free sample background from ,Slide 27,临床应用 胃及十二指肠溃疡 应激性溃疡，急性胃粘膜出血 促胃液素瘤也有一定作用 缓解症状作用不如H2阻断药 不良反应 轻、大剂量可有阿托品样作用,2021/2/12,安医大,胃泌素受体阻断药,Slide 28,丙谷胺 proglumide 为氨基酸衍生物，化学结

13、构与促胃液素、缩胆囊素两种肽的终末端相似。为胃泌素受体阻断药。 抑制胃酸分泌，胃粘液的己糖胺量胃粘膜屏障作用促进溃疡愈合。 临床效果不理想，现已少用,2021/2/12,安医大,质子泵抑制药,奥美拉唑（ Omeprazole，洛赛克) 药理作用： H+-K+-ATP酶（H+泵）位于壁细胞的管状囊泡和分泌管上。它能将H+从壁细胞内转运到胃腔中，将K+从胃腔中转运到壁细胞内，进行H+-K+交换。抑制H+，K+-ATP酶，就能抑制胃酸形成的最后环节,2021/2/12,安医大,Slide 30,临床应用 良性胃及十二指肠溃疡； 术后溃疡，应激性溃疡； 急性胃粘膜出血、促胃液素瘤； 反流性食道炎有效率

14、达75%-85%。 不良反应 发生率约3% ， 皮疹、外周神经炎、性激素紊乱 WBC，肝损、偶见； 连续用药8周,2021/2/12,安医大,粘膜保护药,胃粘膜屏障包括：细胞屏障粘液、 HCO3 -盐屏障。 能防止有害因子损伤胃粘膜，粘膜上皮能迅速重建和再生，有修复作用。 屏障功能受损可导致溃疡,2021/2/12,安医大,A Free sample background from ,Slide 32,米索前列醇 misoprostol 可刺激胃粘液 HCO - 3盐分泌 维持粘膜细胞完整性 抑制基础胃酸分泌； 抑制HA促胃液素，食物刺激所致胃酸分泌； 胃蛋白酶分泌。 有较强的保护作用,202

15、1/2/12,安医大,A Free sample background from ,Slide 33,临床应用 胃、十二指肠溃疡、胃炎所致出血；非甾体抗炎药所致胃粘膜损伤、溃疡，防止复发。 不良反应 轻；兴奋子宫，致流产，孕妇禁用,2021/2/12,安医大,药理作用 在pH4时，可聚合成胶冻，牢固地粘附于上皮细胞和溃疡基底，抵御胃酸和消化酶的侵蚀；能减少胃酸和胆汁酸对胃粘膜的损伤；能促进胃粘液和碳酸氢盐分泌，从而发挥细胞保护效应。治疗消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎、返流性食道炎有较好疗效。硫糖铝在酸性环境中才发挥作用，所以不能与抗酸药、抑制胃酸分泌药同用,硫糖铝（sucralfate, ulce

16、rlmine,2021/2/12,安医大,胶体碱式枸橼酸铋 tripotassium dicitrate bismuthate 三钾二枸橼酸铋、枸橼酸铋钾 药理作用 溶于水形成胶体溶液。能形成氧化铋胶体沉着于溃疡表面或基底肉芽组织，形成保护膜。也能降低胃蛋白酶的活性。还能促进粘液分泌。 临床应用 用于胃、十二指肠溃疡、疗效与H2受体阻断剂相似，但复发率较低。 不良反应 服药期间可使舌、粪染黑。偶见恶心等消化道症状。肾功不良者禁用，以免引起血铋过高,2021/2/12,安医大,A Free sample background from ,Slide 36,抗幽门螺杆菌药： 我国感染率达60%；

17、城市为50%； 农村为68.8%； 26万人/年死于胃Ca,2021/2/12,安医大,2005年诺贝尔奖获得者,生理学或医学奖授予澳大利亚科学家巴里马歇尔和罗宾沃伦，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌,幽门螺旋杆菌（HP,2021/2/12,安医大,根除幽门螺旋杆菌治疗,幽门螺旋菌能分泌蛋白分解酶使胃粘液分解，破坏粘膜屏障。消除幽门螺旋菌可明显减少十二指肠溃疡的复发率。 根治幽门螺旋菌具有重要意义。幽门螺旋菌在体外对多种抗菌药非常敏感，但体内单用一种药物，几全无效。临床常以甲硝唑、四环素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等的2-3药作联合应用,PU治疗史上第二次革命,2021/2/12,安医大,

18、HP感染治疗的适应症,必须治疗 消化性溃疡病（无论活动性或非活动性，无论有无并发症） 早期胃癌术后 胃黏膜相关淋巴组织（）淋巴瘤； 明显异常的慢性胃炎（合并糜烂、中重度萎缩、中重度肠化生、轻中度不典型增生，重度不典型增生应考虑 癌变,2021/2/12,安医大,HP感染治疗的适应症,支持治疗 计划使用NSAIDs 部分FD （功能性胃肠病） GERD（胃食管反流病） 胃癌家族史,2021/2/12,安医大,根除Hp的治疗方案,PPI为基础的方案：疗程7-14d。 奥美拉唑或兰索拉唑； 阿莫西林或克拉霉素； 甲硝唑或替硝唑。 铋剂为基础的方案：疗程14d。 胶体次枸橼酸铋； 阿莫西林或克拉霉素；

19、 甲硝唑或替硝唑,2021/2/12,安医大,1.确诊PU 2.判断Hp是否阳性 3.Hp阳性者，根除Hp治疗 4. Hp阴性PU 1）任何一种H2RA或PPI DU46周，GU68周 2）或粘膜保护剂如CBS(胶体次枸橼酸铋) GU812周 3）反复发作者需用 H2RA维持治疗至少1年 5.手术适应症：大出血、急性穿孔、瘢痕性幽门梗阻、癌变,PU治疗策略,2021/2/12,安医大,胃肠功能紊乱的临床用药,促动力药 第一代胃动力药：甲氧氯普胺 第二代胃动力药：多潘立酮 第三代胃动力药：西沙必利,2021/2/12,安医大,甲氧氯普胺（metoclopramide，胃复安,药理作用 阻断CTZ

20、的D2受体，发挥止吐作用。阻断胃肠多巴胺受体，发挥胃肠促动药（prokinetics）作用。 临床应用 常用于包括肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐，对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症,2021/2/12,安医大,不良反应 大剂量静脉注射或长期应用，可引起锥体外系反应，也可引起高泌乳素血症，引起男子乳房发育、溢乳等,2021/2/12,安医大,多潘立酮（domperidone）又名吗丁啉 作用 阻断外周多巴胺受体而止吐。不易通透血脑屏障。外周作用能阻断多巴胺对胃肠肌层神经丛突触后胆碱能神经元的抑制作用，发挥胃肠促动药的作用。 应用 对偏头痛、颅外伤，放射治

21、疗引起恶心、呕吐有效，对胃肠运动障碍性疾病也有效。 不良反应 无锥体外系反应，偶有局部腹部痉孪,2021/2/12,安医大,西沙必利（cisapride） 作用 5-HT4受体激动剂。它能促进食管、胃、小肠直至结肠的运动。无锥体外系、催乳素释放及胃酸分泌等不良反应。能促使肠壁肌层神经丛释放乙酰胆碱。 应用 用于治疗胃肠运动障碍性疾病，包括胃食管返流、慢性功能性和非溃疡性消化不良，胃轻瘫及便秘等有良好效果,2021/2/12,安医大,泻药（laxatives，cathartics,概述 泻药（laxatives, cathartics）是能增加肠内水 分，促进蠕动，软化粪便或润滑肠道促进排便 的

22、药物。临床主要用于功能性便秘。 分类 刺激性、容积性、润滑性和膨胀性泻药,2021/2/12,安医大,刺激性泻药,1.酚酞（phenolphthalein） 作用与应用 口服后在肠道内与碱性肠液相遇形成可溶性钠盐，造成肠内液体增加，促进结肠蠕动。作用温和，适用于慢性便秘,2021/2/12,安医大,体内过程 口服酚酞约有15%被吸收。从尿排出，如尿液为碱性则呈红色。部分由胆汁排泄，并有肝肠循环而延长其作用时间，故一次服药作用可维持3-4天。 不良反应 遇有过敏性反应，发生肠炎、皮炎及出血倾向等。 同类药物吡沙可啶（bisacodyl，双醋苯啶）用于便秘或X线，内窥镜检查或术前排空肠内容,202

23、1/2/12,安医大,2. 蒽醌类（anthraquinones）大黄、番泻叶和芦荟等植物，含有蒽醌甙类， 作用与应用 口服后被大肠内细菌分解为蒽醌，能增加结肠推进性蠕动。用药后6-8小时排便，常用于急、慢性便秘,2021/2/12,安医大,容积性泻药（盐类泻药,为非吸收的盐类和食物性纤维素等物质。 硫酸镁和硫酸钠 药理作用 （1）导泻作用 在肠道难以吸收，大量口服形成高渗压而阻止肠内水分的吸收，扩张肠道，刺激肠壁，促进肠道蠕动。 镁盐还能引起十二指肠分泌缩胆囊素（cholecystokinin），此激素能刺激肠液分泌和蠕动,2021/2/12,安医大,2）利胆作用 口服高浓度硫酸镁或用导管直

24、接注入十二指肠，因反射性引起总胆管括约肌松弛，胆囊收缩，发生利胆作用,2021/2/12,安医大,临床应用 1 导泻 一般空腹应用，并大量饮水，13小时即发生下泻作用，排出液体性粪便。导泻作用剧烈，故临床主要用于排除肠内毒物及某些驱肠虫药服后连虫带药一起排出。 2 利胆 可用于阻塞性黄疸、慢性肿囊炎,2021/2/12,安医大,不良反应 硫酸镁、硫酸钠泻下作用较剧烈，可引起反射性盆腔充血和失水。月经期、妊娠妇女及老人慎用,2021/2/12,安医大,乳果糖（lactulose）为半乳糖和果糖的双糖 药理作用与临床应用 在小肠内不被消化吸收，故能导泻。未被吸收部分进入结肠后被细菌代谢成乳酸等，提

25、高肠内渗透压，发生轻泻作用。 乳果糖还能降低结肠内容物的pH值，降低肠内氨的形成；H+又可与已生成的氨形成铵离子（NH4+）而不被吸收，从而降低血氨。可用于慢性门脉高压及肝性脑病。应注意因腹泻而造成水、电解质丢失，可使肝性脑病恶化,2021/2/12,安医大,润滑性泻药,临床应用 通过局部滑润并软化粪便而发挥作用。适用于老人及痔疮、肛门手术患者。 1.液体石蜡（liquid paraffin）为矿物油，不被肠道消化吸收，产生滑润肠壁和软化粪便的作用，使粪便易于排出。 2.甘油（glycerin）以50%浓度的液体注入肛门，由于高渗压刺激肠壁引起排便反应，并有局部润滑作用，适用于儿童及老人,20

26、21/2/12,安医大,食物纤维素 包括蔬菜、水果中天然和半合成的多糖及纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素等不被肠道吸收，增加肠内容积并保持粪便湿软，有良好通便作用。可防治功能性便秘,膨胀性泻药,2021/2/12,安医大,泻药应用注意事项,1.治疗便秘，尤其是习惯性便秘，首先应从调节饮食、养成定时排便习惯着手。 2.应根据不同情况选择不同类型泻药。如排除毒物，应选硫酸镁、硫酸钠等盐类泻药。老人、动脉瘤、肛门手术等，以润滑性泻药较好。 3.腹痛患者在诊断不明情况下不能应用泻药。年老体弱、妊娠或月经期妇女不能用作用强烈的泻药,2021/2/12,安医大,止泻药,1、阿片：用于严重的非细菌感染

27、性腹泻。 2、收敛剂和吸附剂：鞣酸蛋白在肠中与肠黏膜 上蛋白质形成沉淀，附着在黏膜上，减少对 肠黏膜的刺激，起到收敛止泻的作用。药用炭 能吸附肠内的细菌及气体，防止毒物的吸收而 止泻。 3、苯乙哌啶（地芬诺酯）：为哌替啶的衍生物， 无镇痛作用，有提高肠道张力和减少肠蠕动作 用。治疗急慢性腹泻。大剂量可成瘾,2021/2/12,安医大,易蒙停（盐酸洛哌丁胺） 为阿片受体激动剂。 思密达（主要成分为双八面体蒙脱石） 是一种非纤维型白陶土，具有强大的吸附及覆盖功能。引起腹泻的细菌、病毒、毒素被吸附后随粪便排出，故思密达止泻为治本。 应用范围 急性病毒性、细菌性肠炎以及急性细菌性痢疾有很好的疗效。对长

28、期服用抗生素导致肠道菌群紊乱，思密达可吸附有害的细菌，使正常菌群重新建立。也可吸附胃内幽门螺杆菌，用于治疗慢性胃炎、胃和十二指肠球部溃疡,2021/2/12,安医大,止吐药,延脑的呕吐中枢，可接受来自催吐化学感受区（CTZ）、前庭器官、内脏等传入冲动而引发呕吐。已知CTZ含有丰富的多巴胺、组胺、胆碱受体，前庭器官有胆碱能、组胺能神经纤维与呕吐中枢相联。 M胆碱受体阻断药东莨菪碱、组胺H1受体阻断药苯海拉明等抗晕动病呕吐已在有关章节中叙述。这里主要介绍某些多巴胺受体阻断药和5-HT3受体阻断药的止吐作用,2021/2/12,安医大,奥丹西隆（昂丹司琼）（ondansetron,作用 能选择性阻断5-HT3受体，产生强大止吐作用。对晕动病及多巴胺激动剂去水吗啡引起呕吐无效。 应用 临床用于化疗、放疗引起的恶心、呕吐。 不良反应 较轻，可有头痛、疲劳或便秘、腹泻。 同类新药格雷西隆（granisetron）、托比西隆（tropisetron）作用更强，目前正在临床试用中,2021/2/12,安医大,助消化药,概述 助消化药多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物。能促进食物的消化，用于消化道分泌机能减弱，消化不良。有些药物能阻止肠道的过度发酵，也用于消化不良的治疗,2021/2/12,安医大,助消化药,稀盐酸（dilute hydrochloric a