05曲克芦丁羟丙茶碱片工艺规程

1、 05曲克芦丁羟丙茶碱片工艺规 程TS-MF-1005-00 曲克芦丁羟丙茶碱片 （双塞通片） 工 艺 规 程 山西信谊制药有限公司 质量保证部 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） OO二年二 录 目 、1 产品名称、剂型、规格与性状 、2 处方和依据 、3 生产工艺流程 、4 操作过程及工艺条件 、5 设备一览表及主要设备生产能力 、6 动及劳 安生环工艺（境）卫、技术全 保护 、7 原辅料消耗定额、技经指标及计算方法 8、 包装要求、说明书、贮藏方法 9、 原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数 、10 动组织与岗位定员劳 11、 持文件支 页 3 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟

2、丙茶碱片（双塞通片） 曲克芦丁羟丙茶碱片 （双塞通片） 工艺规程 、产品概况：1 产品名称：复方维脑路通片（曲克芦丁羟丙茶碱片）1.1 Fufang Weinaolutong Pian 汉语拼音：Tablets 英文名称：Compound Vinoruton 商品名：双塞通片、二羟丙茶碱60mg 格：每片含维脑路通（曲克芦丁）45mg1.2 规2.5mg 香豆素 年版 执行标准：山西省药品标准19901.3 型：薄膜包衣片 剂 二羟丙茶碱的吸收度以上,0.151.4 含量限度：维脑路通的吸收度应在 0.52-0.69之间。应在 ,本品为深红色薄膜包衣片除去外层，基片显黄色。 1.5 性 状:

3、三年 1.6有效期: 页 4 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 、处方和依据（见下页）2 原辅料处理 用量 4.1 处方: 原辅料名称 450.0g 维脑路通 80目筛 过 600.0 g 二羟丙茶碱 25.0 g 香豆素 目筛过100 600.0g 淀 粉 170ml 70%乙醇 目筛 过40 10.0g 硬脂酸镁 10.0g 滑石粉 片，再薄膜包衣10000制成: 每片成份及含量4.2每片含万片处方84万片处方序1 45.0mg 维脑路通18.0kg 36.0kg 2 60.0 mg 24.0 kg 二羟丙茶碱 48.0 kg 3 2.5 mg 香豆素1.0 k

4、g 2.0 kg 4 60.0mg 24.0kg 粉 淀 48.0kg 页 5 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）5 1.0mg 0.4kg 0.8kg 硬脂酸镁6 1.0mg 粉 0.4 kg 0.8kg 滑 石7 2.0 mg 0.8 kg 薄膜包衣料1.6 kg 171.5 mg 137.2 kg 68.6 kg 量总 2.3 制粒处方：序号 原辅料名称万片处方量每 40万片处方量每 2001 维脑路通 18.0185=90.0 2 二羟丙茶碱 24.0245=120.0 1.0 香豆素5=5.01.0 3 5=120.024.0 24淀粉 4 75%乙醇5=2

5、0l 4000ml 4000ml5 硬脂酸镁 0.4 5=2.00.46 滑石粉 5=2.0 0.40.47 67.8量 总 67.8 5=339.0 :山西省药品标准1990版二部。依据2.4 3、生产工艺流程图： :（见下页）3.1 生产工艺总流程图 页 6 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 前处理) 原辅料( 制粒 沸腾干燥法抽样QA 压片 ?8.0平凹型园冲QA抽样 薄膜包衣QA抽样 塑瓶包装 /板12片) 颗粒() (片芯) (半成品分析室 外包装 /中盒小盒板/ 5小盒3 装箱) 成品(QA抽样40 纸箱/中盒 成品入库 页 7 第 山西信谊制药有限责任

6、公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 3.2 制粒生产工艺流程图(40万片/锅) 维脑路通 淀粉 二羟丙茶碱 香豆素 75%乙醇 称量 18.0 复方维脑路通片 纯水 聚乙二醇 95%乙醇 HPMC 其余包衣料 称量 称量 计量 1.0 24.0 过目筛 80目筛 溶解 混合 分钟30 混合 分钟20 混合 分钟5 滑石粉 制粒 称量 0.4 湿整粒 目筛14目筛 沸腾干燥 干整粒称量24.0过100硬脂酸镁称量 0.4过40 混匀高效湿法混合 进风温度 40均匀加入 目筛16山西信谊制药有限责任公司 第 8 混合机 分钟20混合 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 3.3 薄膜包衣工艺流程图:

7、备素片 称量40万片 1.3 称量 0.06 计量 称量 称量 7.60.480.32 溶解混合溶解胶体磨回打 胶体磨包衣锅 40 分转/ 出锅 QA 过目筛100 第 9 页 包衣温度转速:12 抽样小时包完每锅6-7 山西信谊制药有限责任公司趁热用川蜡打光 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 4、操作过程及工艺条件： 原辅料予处理4.1 SOP执行。4.1.1 按前处理 目筛后使用。4.1.2 硬脂酸镁过40 目筛后使用。4.1.3 二羟丙茶碱过80 后备用。4.1.4 乙醇配成75% 分锅配料。4.1.5 配料 4.2 操作。按配料的SOP4.2.1 根据工艺处方正确计算每料原辅料用量，双人

8、复核准确配料。4.2.2 香豆,二羟丙茶碱24.040每料万片，用维脑路通18.0 。,75%乙醇4000 ml素1.0,淀粉24.0尽快查找,停止下一步操作及时结算用料,余料,如有出入,4.2.3配料结束 原因。: 粘合剂配制4.3: 粘合剂配比4.3.1 用量 辅料名称 页 10 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）3160 ml 95%乙醇 840 ml 纯 水 4000 ml 量 总 : 粘合剂配制4.3.2 乙醇与纯水放在一起混合均匀即可。将计算量的95% 制粒 4.4 SOP 按制粒执行。4.4.1 4.4.2 混合将称量好的二羟丙茶碱和淀粉全量加入高效湿法

9、混合制粒机4.4.2.1 锅中，搅拌干混10分钟。再将该溶液全部倒75%乙醇溶液中,4.4.2.2 将香豆素全量溶入全量的 15分钟。入干混锅中,进行搅拌湿混 分钟左右，即做好了软材。 加入维脑路通全量，继续混合搅拌54.4.2.3 : 制粒4.4.3 搅拌制粒维时约12.0-14.0kw, 起动制粒器，先慢后快,功率直到4.4.3.1 使成均匀、细碎的颗粒，停机放料。10-15分钟, 湿颗粒过14目尼龙筛进行湿整粒。需要时, 进风温度控制干燥：将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,4.4.4 即可出料。干燥时间不超过,5分钟,40: 整粒4.4.5 均匀加入干颗初混后,和滑石粉将硬脂酸镁0.40

10、.4 分钟，12目尼龙筛网整粒。15粒中，混合 页 11 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）: 总混4.4.6 吸入三维混合运动机)第一、第二锅将整粒后的干颗粒( 抽样送验。交中间站,QA,混合20分钟,中 制粒工艺参数及注意事项：4.4.7 工艺参数备序辅料混分31分原辅料湿2不宜时间1分制粒搅拌时3搅拌功12.0-14.0kw4目尼龙1湿粒筛5进干燥温)46干燥时分7)干燥筛目1镀锌铁82总混时分不宜时间长湿性强。因维脑路通吸加入维脑路通粉后注意事项:,搅拌时间不宜长, 温度不宜高，控制在40干燥时间不宜长, 因香豆素易升华。即可,: 4.4.8 颗粒的质量标准)

11、 吸收度：维脑路通波长0.15(350nm 页 12 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）) 波长 0.52-0.69(270 nm 二羟丙茶碱 5.0-6.0% 份： 水 观：土黄色颗粒 外 ) (工艺参数及工艺要求4.5 压片 ,计算出应压片重和应压万片数。4.5.1 根据颗粒含量和本批颗粒总重量 8.00mm浅凹平园冲。冲头规格:直径为4.5.2 : 符合规定4.5.3 片芯脆碎度 土黄色4.5.4 片芯外观: 分钟154.5.5 崩解时间:5%( n=20) :171.0mg4.5.6 平均片重7.0%(n=20) :4.5.7重量差异0.15 )维脑路通 (3

12、50nm波长 4.5.8吸收度: ) 0.52-0.69 波长二羟丙茶碱 (270 nm 片芯要符合外观质量标准通则要求。4.5.9 按规定进行片重、片重差、外观等检查。开机试压,4.5.10 分钟检查一次片重及外观。30正式开机生产,每,4.5.11 符合要求后 包衣4.6 : 薄膜包衣配方4.6.1 万片用量辅料名称 80序号 页 13 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）1.6kg 1 羟丙基甲基纤维素0.3kg 聚乙二醇 2 1.2kg 3 三氧化二铁0.4kg 4 蒽麻油 0.3 kg 5 吐温80 0.4kg 6 二乙酯 38kg 7 95%乙醇6.5.kg

13、 水 纯 848.7kg量: 4.6.2 薄膜液配制羟丙基甲基纤维素搅乙醇加入1.6在3895%24,搅拌均匀后密封放置,再加入0.3聚乙二醇拌、80小时后,加入全量的三氧化二铁、蒽麻油、吐温使细度达到,二乙酯及纯水,搅拌均匀过胶体磨二遍 备用。100目, 4.6.3 薄膜包衣 按包衣SOP执行。4.6.3.1 /锅。4.6.3.2 备素片40万片 根据荸荠式包衣锅操作规程操作。4.6.3.3 : 按下列包衣参数进行包衣4.6.3.4 数 项序号 目参 页 14 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）1 喷雾高度 20-25 喷嘴型号 号42 0.4-0.6Mpa 喷枪压

14、力3 转 速4 分钟12转/ 包衣温度 405 包衣液量24.06 室湿包衣液温度7 8 重 片面色泽均匀、不露原色增 0.170-0.175g 9 薄膜片重 小时趁热0.510 打光(川蜡、硅油) 小时11 6-7 工 时 : 操作要点4.6.4 控制包衣温度不应超过40。4.6.4.1 最终包成均匀,结合包衣液量的消耗,4.6.4.2 注意包衣的片色由浅渐深 的深红色。以免粘在片面上应清除包衣锅上的所有结膜片,每锅包衣结束4.6.4.3 , 影响外观。 ,趁热打光。4.6.4.4 往锅内加适量的川蜡和硅油: 复方维脑路通薄膜衣片质量标准4.6.5 呈深红色薄膜衣片外观: 0.167-0.1

15、72g 平均片重: : 包装 4.7 4.7.1 包装材料卡编号。 按包装SOP 执行。4.7.2 DPB250E型铝塑包装机操作规程执行。4.7.3 按 :56-81（）。板型尺寸片4.7.4 包装规格:12/板, 附件()。 : 4.7.5 包装质量要求应符合片剂外观包装标准 页 15 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） :（见下页）、设备一览表及主要设备生产能力5 页 16 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）生产能台装备名型工作区1GF-300粉碎100-300kg/h1XZS500前处旋涡振荡筛粉100-350kg/h2RCS-60电

16、子台高效湿法混合制粒100 kgLM-2501300 kg1QP-300可倾式搅拌配料摇摆颗粒1制300 kg/h1沸腾干燥GFG120100 kg/h1快速粉碎整粒FZ-300300 kg/hSYH-600三维运动混合116-1旋转式压片压ZP-35万15（荸荠式糖衣锅GBJ-150高效包衣包115BGB-150E1胶体2铝塑包装包装1 捆扎机 SK-1A 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护6、: 卫生(环境) 6.1 工艺生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更6.1.1 外，均为三十万级洁净区。要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，GMP生产环境、设施根据6.1.2 通风良

17、好。 页 17 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 。操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流 SOP”6.1.3 场地四壁无尘、干燥，用吸尘器吸墙壁、地面和屋顶之:6.1.4 前处理 尘。 进行。按其SOP料车的使用和清洁6.1.5 制粒:,生产场地不应有与生产无关的物品。做好定置安放工作，: 压片6.1.6 保持工作台的整洁。使用冲模，按其管理制度执行。进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何: 包装6.1.7 废弃物必须及时投入废弃袋中。公共通道清洁。保持每个货位堆放整齐。保持中间区域,6.1.8 中间站:立好状态标志牌，周转桶必须按定位要求堆

18、放，清洗干净后备用， 注明日期，在时限内按先进先出的程序使用。 包装材料仓库：必须保持整洁。6.1.9 生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作6.1.10 等执行。、生产容器清洁SOPSOPSOP、工艺装备清场签证的清场合格并持有,QA6.1.11操作前生产场地必须符合清洁标准 证。SOP6.1.12 交班前必须做好地面、机器、工具等的清洁工作，并按其 执行，擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。前处理：制粒、压片、包衣、包装、辅助工段的操作按各工序的6.1.13 执行。岗位SOP进行（品种暂停时，须及时调换品种按设备、场地的清洁SOP6.1.14 。清场，不得超过24小时）

19、 页 18 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） ,拖布清洁。6.1.15 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布: 清场标准6.1.16 无上一品种的任何遗留物。6.1.16.1 ,装备无尘。6.1.16.2 场地四壁整洁无尘签发清场合格,检查,确认达到标准后6.1.16.3 由组长检查后,再由QA 证。 定期做好技术廊的清洁、除尘工作。6.1.17 进行。 6.1.18运货车、垫仓板的使用与清洁根据装备SOP 进行。衡器使用按衡器使用6.1.19 SOP 6.1.20 非操作人员不得擅自进入工作室。 6.1.21 ,符合健康标准者才能上岗。操作人员要定期进行

20、身体检查 技术安全、劳动保护：6.2 操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。 6.2.1 以免发生伤亡事故。,在运转时均勿将手伸入,6.2.2 各工序所有设备生产中使用的乙醇、油类、纸张、包材等易燃易爆品，要安全 6.2.3 存放，及时清理。,方可进行,车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续 6.2.4 以免发生火灾。执SOP工艺装备清场各工序所有设备， 按工艺装备操作SOP， 6.2.5 行。加、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养工作。 页 19 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）严禁用水冲淋马达或用湿布, 加强对电气设备的管理，安全用电6.2

21、.6 擦抹开关、插头等。 、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：7 原辅料消耗定额7.1)万原辅料名万)消耗定(kg消耗定(kg0.0220维脑路羟丙基甲基纤维045640.0041聚乙二二羟丙06085碱0.0165 三氧化二铁 0.0254 香豆素0.0055 0. 蒽麻油 08125 ）75%乙醇（0.0041 吐温 0.01014 80 硬脂酸镁0.0055 01014 0.二乙酯 滑石粉0.5225 乙醇95%0.6085 淀粉: 7.2 技经指标及其计片算方法 标计算方法目 项 指 99.8% 理论片重应压片重/ 颗粒成品率99.5% 颗粒总重量压片总重量/ 压片成品率 99.3

22、% 实际万片数入库数/包装成品率 98.6% 投料万片数/ 产品成品率入库数 50.0% 产品优级品率入库数优级品数/ 页 20 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 、包装要求、说明书，贮藏方法8 包装要求8.1 56。),板面尺寸：81用 铝塑包装机包装(12片/板8.1.1 3板与说明书一起装入小盒。8.1.2 每 5小盒装入一个中包盒。8.1.3 每 ,用印有商标和厂名的封箱带封口。每40个中包盒装一瓦楞纸箱8.1.4 用打包带将纸箱打成平行的两道。8.1.5 包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。8.2 说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。8.3 密

23、避、遮光干燥处保存。8.4 贮藏方法: 有效期：三年。8.5 、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数：9: 原辅料的质量标准9.1 原辅料名称维脑路通质量标准 山西省地方标准（ 90 产二羟丙茶碱香 豆 乙 淀 硬脂酸镁石滑 素 醇粉 粉 版）CP-2000 CP级CP-2000 CP-2000 CP-2000 山东聊城山东聊城广西桂林 页 21 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）CP-2000 9.1.1 辅料控制项目（见下页） 名品控制项目 粉 淀 硬脂酸镁 乙 醇 滑石粉 14% 鉴别,干燥失重:MgO应为含量鉴别,测相对密度（鉴别,铁盐、菌检 个菌检50

24、6.5-7.5% ）0.8129 : 9.2 中间产品质量标准: 9.2.1 前处理的质量标准目 项 度 细 量 质 标 硬脂酸镁目淀粉: 80,100薄膜包衣液： 准 目: 40 目) 6异黑点个平板法 外 观(: 9.2.2 制粒质量标准 质 标目 项 量 准0.52-0.69 吸收度维脑路通二羟丙茶碱0.15, 页 22 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 水份土黄色颗粒 外观5.0-6.0% ,无黑点异物及变色粒 稳定细粉率均, 片芯的质量标准：9.2.3 目项 准 标 质 量土黄色片芯外观 脆碎度 平均片重重量差异 。(参照附件：片剂外观包装等级标准通则)

25、符合规定5mg 171.0mg5.0%(n=20) 分钟20崩介时限 吸收度 (270 nm) 0.15,二羟丙茶碱维脑路通(350nm) 0.52-0.69 薄膜衣片的质量标准9.2.4 项目 质量标准 平均片重0.168-0.171 g 外 观 1. 桔红色 2. 参照附件:片剂外观包装等级标准通则。: 半成品的检查方法 9.3 页 23 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 前处理9.3.1 目测鉴定原辅料外观质量应符合质在抽取原辅料的样品时,9.3.1.1 QA 量标准：无异物、杂黑点符标。用清净的玻璃板cm2置白色背景下,铺成109.3.1.2平板法:称取样品

26、20g,如然后翻动样品再压平,如有杂黑点就拣出,压平,在光亮处观察 6点为合格。此检查三次,累计拣出的杂黑点数 应符合标准。9.3.1.3 检查原辅料的细度,: 颗粒9.3.2 松密度、色泽（包括杂黑点）合适。:粒径分布均匀,9.3.2.1 目测 含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。分析:9.3.2.2 QC: 片芯的检查方法9.3.3 片。随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各109.3.3.1 用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在9.3.3.2 标准范围内。 )。(参照附件:片剂外观包装等级标准通则9.3.3.3 目测片芯的外观分20);kg(以硬度计测试控制片芯

27、的崩解度：9.3.3.4 控制片芯硬度 钟（崩解仪测试）: 薄膜衣片的检查方法9.3.4 观平摊于一不锈钢的平盘上,目测 :取干燥后的薄膜衣片数百粒, 片剂外观包装等级标准通则。:察其外观质量是否符合附件根据维脑路通片的技术，QA( 过程控制附技术标准、质量标准) 9.4 的检查，负责生产全过程的监SOP标准、质量标准及每道工序 页 24 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 控。: 前处理9.4.1 SOP的执行情况。9.4.1.1 检查清仓 SOP的执行情况。9.4.1.2 检查清场 检查筛圈、筛目是否符合要求。9.4.1.3 : 配料9.4.2 执行情况。9.4.

28、2.1 检查岗位SOP 执行情况。9.4.2.2 检查清场SOP 检查计量器具的有效期、校零工作。9.4.2.3 检查原辅料的称量、配比等的准确性。9.4.2.4 要求完整、正确、整洁。检查批生产记录,9.4.2.5 : 制粒9.4.3 SOP执行情况。9.4.3.1 检查岗位 SOP执行。9.4.3.2 检查清场 执行情况。 检查工艺装备SOP9.4.3.3 执行情况。检查工艺装备清场SOP 9.4.3.4 检查批生产记录、复核制度执行情况。9.4.3.5 检查分锅配料、混合、薄膜包衣液等的配制情况。9.4.3.6 检查工艺参数是否符合要求。9.4.3.7 检查房间的状态标志是否与批生产记录

29、一致。9.4.3.8 ,混合后抽样送检。9.4.3.9 : 压片 9.4.4 页 25 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 黄牌翻绿牌。化验结果合格为依据,9.4.4.1 以QC SOP执行情况。9.4.4.2 检查岗位 SOP执行情况。9.4.4.3 检查清场 SOP执行情况。9.4.4.4 检查工艺装备 SOP执行情况。9.4.4.5 检查工艺装备清场 检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。9.4.4.6 : 开车检查9.4.4.7 确认片重、硬度、崩介度。9.4.4.7.1 。:片剂外观包装等级标准通则)9.4.4.7.2 确认外观标准(附件 确认车速。9

30、.4.4.7.3 : 正常生产中的检查 9.4.4.8 检查开车时的各项内容。9.4.4.8.1 )。( QA每班循回检查二次不稳定时不定时抽查9.4.4.8.2 该批结束前抽样送验。9.4.4.9 包衣：9.4.5 黄牌翻绿牌。QC化验结果合格为依据,9.4.5.1 以 执行情况。检查岗位SOP9.4.5.2 SOP执行情况。 9.4.5.3 检查清场 执行情况。SOP9.4.5.4 检查工艺装备 执行情况。检查工艺装备清场SOP 9.4.5.5 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。9.4.5.6 检查包衣液配料是否符合要求。9.4.5.7 页 26 第 山西信谊制药有限责任公司 曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片） 检查工艺参数是否符合要求。9.4.5.8 检查外观是否符合标准（参照附件：片剂外观包装等级标准通9.4.5.9 则）。 9.4.5.10 抽样送验。: 包装（附件：包装材料卡） 9.4.6 化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。 以QC9.4.6.1 执行情况。 检查岗位SOP9.4.6.2 执行情况。检查清场SOP9.4.6.3 执行情况。检查工艺装备SOP9.4.6.4 执行情况。检查工艺装备清场SOP9.4.6.5 检查复核制