洋地黄类药物在心衰中的应用

1、洋地黄类药物在心衰中的应用,一.常见的洋地黄类药物,1.速效型 西地兰静脉注射后10-30分钟起效，1-3小时作用达高峰，可持续2-5小时。主要经肾脏排泄。半衰期3336小时。 2.缓效型制剂 地高辛口服后0.5-2小时起效，血药浓度达峰时间为2-3小时，获最大效应时间为4-6小时。主要以原形经肾排泄。半衰期为32-48小时。奎尼丁、（口服）氯霉素、红霉素、四环素可使药物浓度明显升高，维拉帕米、胺碘酮、哌唑嗪等也使血药浓度升高。 毒毛花苷K 洋地黄叶,中国临床信息参考,二.洋地黄类药物的作用机制,1.正性肌力作用： A.与细胞膜上Na-K-ATP酶相结合并抑制其活性 B.细胞内Na+量增多，K

2、+量减少 C.胞内Na+量增多后，启动Na+-Ca2+双向交换机制 D.Na+外流增加，Ca2+内流增加。 E.结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。 在强心甙作用下，心肌兴奋时，有较多的Ca2+释放；心肌细胞内Ca2+浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌收缩力,二.洋地黄类药物的作用机制,2负性频率作用： A.对慢性心衰患者而窦律较快者尤为明显 B.直接激活迷走神经活性，反射性降低交感神经活性 C.这主要是增敏窦弓压力感受器的结果（心衰时窦弓反射受到抑制,二.洋地黄类药物的作用机制,3.心脏电生理作用： A.通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，降低窦

3、房结自律性；减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率 B.通过抑制Na-K-ATP酶，使最大舒张电位减小，接近阈电位，导致自律性增加提高普肯野纤维自律性 C.由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动过速和房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤颤；缩短普肯野纤维有效不应期,二.洋地黄类药物的作用机制,4、对神经内分泌系统的影响 A.可抑制心力衰竭时内分泌系统的过度激活，增加迷走神经的活性，降低交感神经的兴奋性。 B.心力衰竭病人使用地高辛后，肾素活性下降，Ang和醛固酮水平降低；多种血管活性物质如：精氨酸加压素等活性降低；血浆去

4、甲肾上腺素浓度下降；心利钠肽分泌增加，心利钠肽受体的敏感性增加；心肺压力感受器的敏感性得到改善,三.洋地黄药物在临床的应用史,1542年 用digitalis名（foxglove） 1785年 用于水肿、心衰 200年 的临床应用 目前口服制剂基本为地高辛,三.洋地黄药物在临床的应用史,目前洋地黄类药物使用减少 OPTIMIZE-HF 注册登记 仅30心室收缩功能下降者住院前用地高辛 仅8有心衰表现者出院前加用地高辛,Am Heart J. 2004; 148: 43-51,三.洋地黄药物在临床的应用史,应用逐年减少的原因 认为地高辛不能降低病死率 对地高辛毒性的顾虑 各类会议极少关注 ACE

5、I. ARB. BB. CRT的强势宣传 没有制药公司的推动,三.洋地黄药物在临床的应用史,洋地黄的使用方法： 旧的观点：把达到最大疗效而不出现毒性反应的状态称为洋地黄化，所需的量即洋地黄化量或饱和量。而且认为除非给足洋地黄化量，不然难以获得正性收缩能作用的效果。 现在观点：洋地黄正性收缩能作用与剂量成线性关系，而非全或无状态。即小剂量洋地黄有小作用，大剂量有太作用，洋地黄中毒有坏作用。洋地黄用到一定剂量，心功能好到一定程度就停止了，再加大剂量也不易提高，只有引起毒性反应,三.洋地黄药物在临床的应用史,洋地黄的使用方法： 使用地高辛5天后需要监测SDC（血药浓度） 目前认为血药浓度0.71.1

6、 ngml时药物剂量较为合适，最多SDC不超过1.3ngml 肾功能不全患者需要权衡,四.关于地高辛治疗心衰的临床研究,1.PROVED试验：参加试验113例心衰患者(为窦性心律、心功能分级II到III级、左室射血分数035的心衰患者)，试验前均服用地高辛和利尿剂，待病情稳定一个时期后随机分为两组：一组治疗不变，另一组停用地高辛改服安慰剂，继续服用利尿剂。观察时间12周。结果显示：安慰剂组运动时间明显缩短，治疗无效者明显增多，心率、体重和血肌酐增加，左室射血分数降低。两组上述指标差别均有统计学意义,J Am Coll Cardiol, 1993, 22：955-962,四.关于地高辛治疗心衰的

7、临床研究,2.RADIANCE试验：参加试验178例心衰患者(为窦性心律、心功能分级II到III级、左室射血分数035的心衰患者)，试验前均服用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和地高辛，待病情稳定一个时期后随机分为两组：一组治疗不变，另一组停用地高辛改服安慰剂，其他治疗不变。观察时间12周。试验结果表明：安慰剂组运动时间明显缩短，治疗无效者明显增多，安慰剂组心衰恶化者23例，而对照组仅4例。此外，安慰剂组左室射学分数降低、心率增快和生活质量降低，与对照组比较，其差别均有统计学意义,N Engl J Med, 1993, 329：1-7,四.关于地高辛治疗心衰的临床研究,另外，进一步分析上述两个研

8、究，并评估了三组不同的SDC(血药浓度)( 0.5 mgml1.2 mgml )的心衰情况，发现心衰的改善与血清地高辛浓度无关,四.关于地高辛治疗心衰的临床研究,3.DIG试验：观察了6800例窦性心律、左室射血分数0.45，及988例窦性心律、左室射，血分数0.45的心衰患者，在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或安慰剂，随访2858个月(平均37个月)，结果显示，地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率(P=0.80)，但有减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(P=0.06)；还可改善运动耐量及左室功能，减少患者因心力衰竭加重的住院率28(P0.45的舒张功能不全者无不良后果，其效果与

9、LVEF0.45者相同,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525533,四.关于地高辛治疗心衰的临床研究,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525533,DIG试验中地高辛和安慰剂治疗的因心衰恶化死亡率和再住院率,五.关于地高辛在心衰指南中的地位,地高辛推荐级别 2005、2009 ACC/AHA：为IIa类 2001 ACC/AHA：为I类,2009 ACC/AHA guideline, circulation 2009;119;1977-201

10、6,五.关于地高辛在心衰指南中的地位,2005 ESC： 房颤及任何程度的有症状的心衰，无论有无左室功能不全，洋地黄类药物都是其适应症，可以减慢室率，改善心功能和症状（推荐为IB类，C） 房颤患者地高辛和-阻滞剂合用优于单用其中一种（推荐为IIa 类，B） 在左室收缩功能不全并已接受ACEi， -阻滞剂和利尿剂治疗的患者，地高辛对死亡率无效，但能减少住院率，特别是心衰恶化住院（推荐为IIa 类，A,European Heart Journal (2005) 26, 11151140,五.关于地高辛在心衰指南中的地位,ESC 2008 心衰症状 + 房颤：控制心室率 房颤 + LVEF 40%：+阻滞剂控制心室率 （I类推荐，C） 心衰症状 + 窦率 + LVEF 40%：提高生活质量，降低 心衰住院率，对死亡率无效 （IIa类推荐，B,European Heart Journal (2008) 29, 23882442,六.心衰中洋地黄类药物使用总结,1