第四十三章人工合成抗菌药

1、药 理 学pharmacology第四十三章人工合成抗菌药氟喹诺酮类药物的心脏毒性动物实验结果显示， 氟喹诺酮类药物具有潜在的心脏毒性，主要表现剂量依赖性QT间期延长，注射给药时尤为明显。氟喹诺酮类药物的心脏不良反应罕见，明显少于肝脏毒性、光毒性、中枢神经系统毒性。但是，心脏毒性一旦发生，后果严重，甚至可威胁生命。氟喹诺酮类药物对豚鼠心肌动作电位影响的实验结果显示，在相同的血浆药物浓度（100 mol/L）下，司帕沙星、 加替沙星、 格帕沙星与莫西沙星分别使动作电位时程延长了41% 、31% 、24% 与 25% ；而左氧氟沙星、曲伐沙星、环丙沙星、吉米沙星不延长或极少延长动作电位时程。氟喹诺

2、酮类药物阻断小鼠心肌细胞快速延迟整流钾电流（IKr ）的 IC 50值（即 50% IKr 被抑制的浓度，mol/L）分别为 0.23（司帕沙星） 、0.75（莫西沙星） 、26.5（加替沙星） 与 27.2（格帕沙星） 。另有报告比较了 7种氟喹诺酮类药物对 IKr 的阻滞强度，依次为司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星氧氟沙星。氟喹诺酮类药物导致心脏毒性的主要原因是其阻滞了心脏钾通道，特别是IKr ，从而延长 QTc间期。临床上，此类QTc 间期延长可引发心律失常，最常见的是尖端扭转型室性心动过速（TdP）甚至心室颤动。临床上已经观察到与氟喹诺酮类药物相关的TdP个案发生，发

3、生率为司帕沙星格帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星。格帕沙星上市不久，因发生 7例严重的心脏毒性致死事件（其中3例为 TdP），而撤出市场。目前，司帕沙星也面临撤市的危险。药物相互作用对氟喹诺酮类药物诱发心脏毒性的影响亦应高度重视。当合用延长QTc 的抗心律失常药尤其是Ia类（奎尼丁、普鲁卡因胺等）及类（胺碘酮、索他洛尔等）；或合用延长QTc的抗精神病药、抗组胺药（西沙必利）、大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）时，均能增加氟喹诺酮类药物诱发TdP的危险性。氟喹诺酮类药物对软骨及关节的毒性1软骨毒性连续 7天至数月给予幼年动物较高剂量的氟喹诺酮类药物，均可诱发不同程度的关节软骨病变。大鼠

4、关节软骨受损程度为萘啶酸组氧氟沙星组环丙沙星组左氧氟沙星组和氟罗沙星组。病损程度与动物种属、动物年龄、药物剂量、血药浓度有关；年龄越小，血药浓度越高，损伤程度越重。幼龄犬及大鼠饲以缺镁饲料，可出现步态不稳；并出现与给予氟喹诺酮类药物相同的关节症状及关节软骨损伤性病理学改变。现已证明，氟喹诺酮类药物的C4 羰基与 C3羧基能与 Mg 2+形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部缺Mg 2+而致软骨损伤。氟喹诺酮类药物不推荐用于儿童及骨骼生长期的患儿。国内研究发现，服用环丙沙星孕妇的流产胎儿出现与动物实验相似的关节软骨损伤，胎儿关节和软骨中的药物浓度增高，软骨中纤维粘连蛋白表达增加，型胶原蛋白表达减

5、少。因此，本药禁用于孕妇和哺乳妇女。一项国外临床统计结果显示，应用环丙沙星的 2030例患儿中， 31例（ 1.5%）出现关节痛，但未见关节炎发生。英国 1700多例患儿服用环丙沙星也未出现急性关节炎与关节毒性。日本批准诺氟沙星作为儿童及青春期人群感染的治疗药物，疗效满意，未见关节症状发生；治疗过程中应用MRI 进行检测， 亦未发现软骨病变的证据。目前，多数学者认为本类药物不宜常规用于儿科感染；但是，对于危重感染且应用其他抗菌药物治疗失败的年幼患者，充分权衡利弊后，可选用某种适当的氟喹诺酮类药物。2跟腱炎与腱断裂跟腱炎与腱断裂是氟喹诺酮类药物的罕见不良反应。最早的报道多见于服用培氟沙星者，随后

6、在氧氟沙星、 环丙沙星、诺氟沙星等均有报道。欧洲曾回顾性调查了100例应用培氟沙星的患者，其中 31例出现跟腱断裂，停药后恢复。法国曾报道千余例因氟喹诺酮类药物（主要是培氟沙星）引起的跟腱炎病例，初始体征表现为充血和/或炎症及水肿。在大鼠跟腱毒性的比较实验中发现，培氟沙星与氟罗沙星毒性最大，洛美沙星、 左氧氟沙星、氧氟沙星次之，司帕沙星、依诺沙星最小，而诺氟沙星与环丙沙星未见此毒性反应。在幼龄犬的实验研究中，动物被分成环丙沙星组、缺镁饲料喂养组、及空白对照组；研究结果表明，与空白对照组相比，环丙沙星组与缺镁组动物的肌腱中所含胶原蛋白、纤维结合素和纤维蛋白等均明显减少；研究结果提示，与诱发软骨病

7、变的机制相同，氟喹诺酮类药物对肌腱的组织损伤系由氟喹诺酮类药物与 Mg 2+络合所致。临床经验表明，老年人应用氟喹诺酮类药物，特别是合用高剂量或长期服用甾体激素时，易造成肌腱损伤； 服用氟喹诺酮类药物的运动员在训练时易引起跟腱断裂。因此，老年人、运动员和剧烈体力劳动者应避免用氟喹诺酮类药物。加替沙星与血糖紊乱氟喹诺酮类药物在1995 年至 2002 年间，成为美国处方量最大的抗生素，达到 2200 万张 / 年。多年临床实践证明，氟喹诺酮类药物具有良好的抗菌活性，同时其不良反应也逐渐受到关注。美国一项临床研究共纳入196 例 65 岁以上的老年患者， 根据已使用抗生素的情况分为加替沙星治疗组（

8、 77 例）和非喹诺酮类抗生素治疗组（对照组，119 例）。 77 例加替沙星治疗组中13%的患者发生了低血糖反应，而对照组中只有0.8%的患者发生低血糖反应。上述受试人群中患有2 型糖尿病者，在应用加替沙星后更容易发生低血糖反应；加替沙星治疗组中的糖尿病和非糖尿病患者分别为 22 人和 55 人，发生低血糖的比例分别为32%和 5%；对照组中糖尿病和非糖尿病患者分别为 41 人和 78 人，发生低血糖的比例分别为2%和 0%。日本的一项统计数据显示，在2002 年 6月至 2003 年 2 月期间使用加替沙星的患者中，发生严重低血糖反应75 例，其中 58 例为糖尿病患者；发生高血糖反应14 例，其中11 例为糖尿病患者。加替沙星导致血糖紊乱的机制不十分清楚。动物实验研究结果表明，加替沙星可阻断胰岛细胞 ATP 敏感的钾离子通道，促进胰岛素释放； 也可使胰岛细胞空泡化， 导致胰岛素水平降低。给予餐后及空腹小鼠超大剂量莫西沙星和左氧氟沙星，不影响血糖水平及血浆胰岛素水平；而加替沙星可使餐后小鼠的血糖水平及血浆胰岛素水平降低，并具有剂量依赖性。研究人员指出， 65 岁以上的老年人在应用加替沙星治疗后的第 48 小时发生低血糖的风险显著升高，每日服用 200