内科学课件：37-白血病

1、白 血 病 Leukemia,概 述,白血病(leukemia) 是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中大量积聚，并浸润其他器官和组织，使正常造血受抑制，导致贫血、出血、感染和浸润等征象。,分类,急性(AL) 慢性(CL) 细胞分化 停滞在较早阶段 分化较好 原始细胞及早幼细胞 较成熟和成熟细胞 病情发展 迅速 慢 自然病程 数个月 数年 分 类 急淋（ALL） 慢粒(CML) 急髓 （AML） 慢淋(CLL),发病情况,占癌症总发病数5% ，年发病率34/10万。 各年龄组恶性肿瘤死亡率中，

2、白血病居第6位（男）和第8位（女），在儿童及35岁以下成人中则居第1位。 我国 AL:CL=5.5:1 男:女=1.81:1 AML 1.62/10万 ALL 0.69/10万 CML 0.36/10万 CLL 0.05/10万 其它 0.03/10万 成人中以AML最多见，儿童以ALL较多见。 CML随年龄增长而发病率逐渐增高。 CLL发病在50岁以后才明显增多，欧美高发。,病因和发病机制,病毒 电离辐射 化学因素 遗传因素 继发于其他血液病,病因 一 . 病毒 人类T淋巴细胞病毒-致成人T细胞白血病/淋巴瘤（ALT）。 日本西南部，加勒比海地区及中部非洲为ALT高发区。 我国台湾、福建省高

3、发。,二. 电离辐射 1945年日本广岛和长崎核爆炸幸存者白 血病的发病率为正常人群30倍和17倍。 X线工作者 ：9.61/10万 ， 其他医务工作 者2 .74/10万。 孕妇宫内照射可增加婴儿发病危险。,三. 化学因素 苯：制鞋工人为正常人群3-20倍。 烷化剂：可引起继发性白血病。 其他 ：乙双吗啉 、氯霉素、保泰松,四. 遗传因素 先天愚型Down综合征有21号染色体三 体改变，发 病率达50/10万，比正常人高20倍. 单卵孪生子，一人患白血病,另一个的发病率达1/5，比双卵孪生子高12倍。,五. 其他血液病 真性红细胞增多症 原发性血小板增多症 骨髓纤维化 骨髓增生异常综合征,急

4、性白血病,急性白血病（ acute leukemia，AL ）是造血干 细胞的克隆性恶性疾病由于骨髓中异常的原始 细胞（白血病）细胞大量增殖并浸润各组织、 器官，临床表现为贫血、出血、感染及肝、脾、 淋巴结肿大等。,分类 1. FAB分类形态学，细胞化学: 急性淋巴细胞白血病（3个亚型） 急性白血病 急性髓细胞白血病（8个亚型） 2. WHO分类法：结合形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学,FAB分类（形态学）,1985年法、美、英协作组提出以骨髓原始细胞骨髓有核细胞（ANC）30%的急性白血病的诊断标准，为世界各国统一采用。,AML的FAB分型,M0:急性髓细胞白血病微分化型 骨髓原始细胞

5、30% ，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3；电镜下，MPO(+)；CD33或CDl3等髓系标志可呈(+)，淋巴系抗原通常为(-)，血小板抗原(-)。,M1: 急性粒细胞白血病未分化型 原粒细胞+90%NEC，其中至少3%细胞为MPO(+)。 M2 :急性粒细胞白血病部分分化型 原粒细胞+30%-89% NEC M3 :急性早幼粒细胞白血病 颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主并30% M4 :急性粒单细胞白血病 原始细胞30% NEC ，粒细胞 20% ，单核细胞 20% M4Eo: 除M4各特点外，嗜酸性粒细胞5% NEC NEC为非红系有核细胞non-ery

6、throcyte,M5:急性单核细胞白血病 M5a :原始单核细胞+80% %NEC M5b:原始+幼稚单核细胞30%，原单核 +80% %NEC M6 :急性红白血病 红系 50%，原始细胞 30%NEC M7 :急性巨核细胞白血病 骨髓中原巨30% 。血小板抗原阳性，血小板过 氧化物 酶阳性,ALL的FAB分型,L1 原始、幼稚淋巴细胞以小细胞为主，直径12um； L2 原始、幼稚淋巴细胞以大细胞为主，直 径12um； L3 （Burkitt型）原始、幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,FAB分类的优、缺点：,优点：简便易行并可指导临床治疗。 缺点

7、：主观因素影响较大，有些白血病难 以用形态学进行分型或分类。,临床表现,急性白血病的临床表现包括以下两方面： 正常造血受抑制：贫血、出血、感染 组织和器官受浸润的表现：,贫血 原因：异常增生的白血病细胞抑制红细胞生成。 表现：苍白、乏力、心悸、气促、浮肿。 常与出血的程度不成比例。,发热、感染 原因：粒细胞减少或缺乏、细胞免疫下降、黏 膜损害。 感染部位：口腔炎、牙龈炎、咽喉炎 肺部感染 肛周炎、肛周脓肿 败血症、菌血症 感染病原：肺炎克雷白菌、绿脓杆菌、产气杆 菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、真菌念珠菌、曲菌、隐球菌。,出血 原因：血小板减少、DIC、白细胞淤滞、 血管受损。 表

8、现：皮肤、牙龈、鼻出血 月经过多 消化道、呼吸道出血 眼底出血、耳内出血 颅内出血, 浸润 淋巴结、肝脾肿大 骨骼、关节，胸骨压 口腔牙龈、皮肤：M4，M5多见 眼部：粒细胞肉瘤或绿色瘤 其他各器官组织：肺和胸膜、心脏、泌尿生殖 系（睾丸白血病）、消化系统等。 中枢神经系统白血病,中枢神经系统白血病,原因：血脑屏障，“庇护所”，急淋，缓解期多见 症状：头痛、头晕、呕吐 体征：颈项强直、抽搐、昏迷 颅神经受损：视力障碍、面神经 麻痹 检查：脑脊液压力增高，白细胞及蛋白增高， 发现白血病细 胞,Gum hypertrophy in AML,实验室检查 血象 白细胞增多，正常，减少 白细胞增多性白血

9、病 高白细胞性白血病 白细胞不增多性白血病 分类：可见幼稚细胞 贫血：多为正细胞正色素性 血小板减少,骨髓象： 有核细胞显著增多 原始细胞ANC的30% （FAB） ANC的20% （WHO） （M3、M6除外） “裂孔”现象 形态异常、Auer小体见于急髓 正常造血细胞减少 低增生性急性白血病,AML-M1,AML-M2,AML-M3,A promyelocytic leukemia(M3): copious cytoplasmic granules. B In type M3, multiple Auer bodies are often stacked like firewood (so

10、-called faggot cells).,AML-M5,Homogeneous infiltration of the bone marrow by monoblasts (M5a). Only residual granulopoiesis (arrow)., 细胞化学 常见急性白血病类型鉴别 急淋 急粒 急单 过氧化物酶 （） 分化差的原始细 （） （） 及 胞（）（） 苏丹黑脂质 分化好的原始细 胞（）（+） 糖原PAS反应 （） （）或（） （）或（） 成块或 弥漫性淡红色 弥漫性淡红色 颗粒状 或颗粒状 非特异性脂酶 （） （）或（） （）能被NaF抑制,AML-M1(histo

11、chemical stainings, POX),AML-M5,ALL: histochemical staining-Periodic acid-Schiff reaction, PAS, 免疫学,流式细胞术进行AL免疫分型：CD19, CD10, CD22, HLA-DR阳性，提示普通型B急淋,染色体和基因改变,AML染色体及分子学异常,荧光原位杂交(Fluorescence In Situ Hybridization, 简称FISH),Normal diploid metaphase and interphase nucleus with two green (PML) and two

12、red (RARA) signals,AML(M3): t（15，17） with one green (PML), one red (RARA), and two fusion signals (PML-RARA, and RARA-PML).,（六）血液生化改变 化疗期间 血清尿酸 尿中尿酸排泄量 DIC 凝血机制障碍 急单 血清、尿溶菌酶活性 急粒 血清、尿溶菌酶不增高 急淋 血清、尿溶菌酶 （七）中枢神经系统白血病 脑脊液白细胞0.01X109/L 。 涂片中找到白血病细胞 蛋白质450mg 糖定量,诊断和鉴别诊断 骨髓增生异常综合症 病态造血明显，骨髓原始细胞20% 传染性单核细胞增

13、多症 血象中异型淋巴细胞 血清中嗜异性抗体效价 病程短，可自愈,巨幼细胞贫血 骨髓中原始细胞不明显增多 巨幼红细胞PAS- 叶酸、vitB12治疗有效 再生障碍性贫血 骨髓穿 特发性血小板减少性紫癜 刺可排除 急性粒细胞缺乏症恢复期 有明确病史、病因 血小板正常 无Auer小体，无染色体异常 预后好,治疗 一般治疗 抗白血病治疗： 诱导缓解治疗：联合化疗，诱导分化（M3） 缓解后治疗： 全身化疗 髓外白血病的防治 造血干细胞移植,一般治疗 防治感染 预防：皮肤，口腔，肛门卫生及饮食卫生 粒缺患者预防性抗感染 隔离/住层流病房,治疗：当出现感染征象，及时寻找感染源，尽 早行细菌培养及药敏试验 粒

14、缺合并严重感染时经验性抗生素的使用： 早期、足量、联合、广谱、高效 根据细菌培养及药敏试验 结果调整 静脉输注丙球：0.2-0.4kg/dX3-5天 G-CSF/GM-CSF：缩短粒缺期,纠正贫血： 输浓集红细胞 控制出血： 局部止血 输血小板悬液 DIC：抗凝，凝血因子的输注 防治高尿酸血症肾病： 维持营养：,高白细胞血症的紧急处理 WBC20010*9/L，可出现白细胞瘀滞，呼吸困难、低氧血症，呼吸窘 迫，反应迟钝、言语不清、颅内出血等。早期死亡率、髓外白血病及复发率增加。 治疗： -WBC10010*9/L，白细胞单采术（M3除外） -合并使用羟基脲 （AML）、地塞米松（ALL） -预

15、防肿瘤溶解综合征：别嘌呤醇，水化、 碱化尿液,抗白血病治疗 化疗仍然是目前治疗急性白血病的主要手段 目的: 迅速、彻底杀灭白血病细胞，达到完全缓 解（CR），并争取长期存活以至治愈。,抗白血病治疗阶段 ： 诱导缓解治疗：白血病细胞10*12 10*810*9 ，CR 缓解后治疗： 强化巩固化疗 维持治疗（ALL） CNS-L防治 造血干细胞移植,完全缓解标准,白血病的症状和体征消失 Hb100g/L(男)或90g/L(女及儿童)，中性粒绝对值1.5l0*9 /L，血小板10010*9/L，外周血细胞分类中无白血病细胞 BM原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋)5，M3型原粒+早幼粒5，无Auer小

16、体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病 理想的CR：免疫学、细胞遗传学、分子生物学异常标志消失,常用化疗药物,柔红霉素 （DNR） 去甲氧柔红霉素 （IDA） 阿糖胞苷 （Ara-C） 长春新碱 （VCR） 天（门）冬酰胺酶 （ L-Asp） 泼尼松 （P） 环磷酰胺 （CTX） 甲氨喋呤 （MTX） 高三尖杉酯碱 （H）,AML（非M3） 诱导缓解： DA 或IA方案（3+7方案） DNR: 90mg/ m2 /d 或IDA 12mg/ m2 /d d1-d3 Ara-C: 100mg/ m2 /d d1-d7 缓解后治疗： 大剂量Ara-C为主的强烈化疗（低危） 大剂量Ara-C/自体

17、造血干细胞移植（中危） 异基因造血干细胞移植（中、高危） 不主张长期维持治疗,急性早幼粒细胞白血病 （AML-M3, APL）,诱导分化治疗： ATRA 2545mg / m2 /d +化疗+/-砷剂（ATO） 缓解后治疗： 化疗与ATAR或砷剂交替维持治疗2 3年,分化综合征,定义： 见于APL单用ATRA诱导过程中出现，临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、胸腔积液、心包积液、急性肾衰甚至死亡。 处理： 停药、地塞米松、化疗等,ALL 诱导缓解：VDLP方案 长春新碱 (V)： 1.4mg，静注，第1、8、15、22天； 柔红霉素(D)：45mg/m2静注，第1、2、3、15、16、17天； 门冬酰胺酶(L)：6000IU/m2静滴，第22天28天； 泼尼松 (P) ：40mg/(m2. d)，分次口服，第1天14天， 第15天开始逐渐减量，疗程4周。 缓解后治疗： 巩固强化治疗：原则与急非淋基本一致，L-ASP及HD-MTX 维持治疗：6MP、MTX口服维持治疗2-3年（成熟B-ALL除外） 异基因造血干细胞移植：复发难治，CR2，CR1期高危ALL,CNS-L及睾丸白血病 CNS-L预防： -所有ALL及