CA199 升高可能是哪些情况？ppt课件.ppt

1、CA199 升高可能是哪些情况？,2018.4.24,1,在临床工作中存在的疑问：,为何正常人血中也可检测到CA199？ 血中 CA199 升高的原因是什么？ CA199 升高可能是哪些疾病？ 发生恶性肿瘤时，哪些患者 CA199 会升高？,2,CA199 中的 CA 的含义,CA199 中的 CA 的含义是癌抗原（cancer antigen）或是碳水化合物抗原（carbohydrate antigen）。 Carbohydrate 直译就是碳水化合物，不过医生更愿意称之为糖。 在通行的中文文献中，我们也把 CA199 称为糖链抗原。 CA199 是一种糖脂结构。 由糖分子末端的羟基（-OH

2、）与脂质（神经酰胺）末端的羟基（-OH）通过半缩醛作用连接，形成糖 -O- 脂的化学结构 我们一般写为CA19-9/CA19.9或是CA199，而不可写成CA1-99。 Magnani JL, Brockhaus M, Smith DF, et al. Science (New York, NY) 1981;212:55-6. Magnani JL, Steplewski Z, Koprowski H, Ginsburg V. Cancer research 1983;43:5489-92.,3,为何正常人血中也可检测到CA199？,CA199 并非肿瘤特异性抗原，因为它在具有分泌作用的正常腺

3、上皮细胞中广泛存在，几乎人体各个器官和组织的上皮中都发现存在 CA199 的表达（如下表）。 因此，绝大部分正常人在血清中可以检测到 CA199。,4,5,为何正常人血中也可检测到CA199？,极少部分正常人（610%）在血清中几乎检测不到 CA199 的存在。而且，在那些可以检测到一定水平的人群中，个体差异也非常显著，这又是什么原因呢？ CA199 是一种含有唾液酸的酸性鞘糖脂（sphingolipid），称为神经节苷脂（ganglioside）。一般情况下是由 Lewis 抗原（包括 Le-a 和 Le-b）的前体物质在一种唾液酸转移酶和一种岩藻糖转移酶的共同作用下形成的。 其合成的具体过

4、程相对复杂，也无需细究，大致过程如下图。图示表明，正常人 CA199 的生理水平，因个体基因型不同而不同。,6,7,为何正常人血中也可检测到CA199？,并非所有个体都能产生相似水平的 CA199，其生理水平和遗传状态密切相关。不同的个体，因其基因型的不同，CA199 的生理水平也各不相同。 只有基因型 1 和 2 的个体，前体物质能合成较多量的 CA199，同时也能合成一定量的 Le-a 抗原，这种基因型称为 Le-a（+），Le-b（-）。这样个体的血清中，CA199 就能维持一定的水平。 而那些基因型为 36 的个体，虽然细胞也合成少量的 Le-a 抗原，但因同时存在高效的 FUT2 酶

5、，可以将绝大部分前体转变为 Le-b 抗原。这样，前体物质相对不足，CA199 和 Le-a 产生相对较少，血清中 CA199 的水平则相对较低。这几种基因型也合称为 Le-a（-）Le-b（+）。 基因型为 le，le（双隐性）的个体呢，由于无 FUT3 酶，Le-a，Le-b 和 CA199 均无法产生。这部分个体血清里无法检测到 CA199 存在。这些人的基因型也称 Le-a（-）Le-b（-）3。,8,9,发生恶性肿瘤时，哪些人 CA199 会升高？,明确 CA199 生理水平在人群中具有多态性，对理解其在疾病中的临床意义至关重要！ 多数情况下，只有上图中基因型 16 的个体，在相关部

6、位发生恶性肿瘤时，才可能会有 CA199 升高，其中以基因型 1、2 的个体尤为明显； 而基因型 79 的个体，即使存在相关的良恶性疾病，CA199 也不会升高，因为细胞中根本就缺乏合成 CA199 的前体物质。 比如，在那些 Lewis 抗原阴性的个体中，即使胰腺癌（对 CA199 最敏感的恶性肿瘤）癌灶很大，期别很晚，CA199 仍无明显升高 。 Vestergaard EM, Hein HO, Meyer H, et al. Reference values and biological variation for tumor marker CA 19-9 in serum for di

7、fferent Lewis and secretor genotypes and evaluation of secretor and Lewis genotyping in a Caucasian population. Clinical chemistry 1999;45:54-61.,10,发生恶性肿瘤时，哪些人 CA199 会升高？,这个原则当然也存在例外：即基因型 79 的个体局部的恶性肿瘤出现了体细胞突变，相关的酶活性和功能出现了变化。 比如，肿瘤细胞中 le 基因重新被激活合成了 FUT3 酶，这时可以大量合成 CA199，出现 CA199 升高。 另一种极少见的情况是，肿瘤细胞

8、因为种种原因积聚了某种多糖物质（为合成 CA199 的另一种前体），使得 CA199 的合成只需要加入一个唾液酸基团，而无需依赖于 FUT3 酶 5。 Yazawa S, Asao T, Izawa H, Miyamoto Y, Matta KL. The presence of CA19-9 in serum and saliva from Lewis blood-group negative cancer patients. Japanese journal of cancer research : Gann 1988;79:538-43.,11,CA199 升高可能是哪些疾病？,由于 C

9、A199 在机体多个正常组织中都存在，它成为了一种相当尴尬的肿瘤标志物：它升高时，尽管可能是恶性，但也很可能是良性，即诊断的特异性不足。 马来西亚一家医院对一年内，行 CA199 血清学检查的 650 例不同疾病的患者进行统计 6，发现血值升高者有 69 例。其中，36 例为恶性（52.2%），33 例为良性（47.8%）。（见下表） 正是因为如此，CA199 也很难对健康人群进行恶性肿瘤筛查。2010 年，韩国成均馆大学医院发表了一篇报告。他们用 3 年的时间，招募了 62976 名健康人进行前瞻性观察，发现 501 例（0.8%）出现无症状的 CA199 升高。对这 501 例人群进行长达

10、一年的随访监测发现，仅有 10 例（2.8%）被诊断出恶性肿瘤，97 例（27.5%）罹患良性疾病（见下表）。其余的 246 例（69.7%）则无法查出任何器质性的疾病 7。 Pavai S, Yap SF. The clinical significance of elevated levels of serum CA 19-9. The Medical journal of Malaysia 2003;58:667-72. Kim BJ, Lee KT, Moon TG, et al. How do we interpret an elevated carbohydrate antigen

11、 19-9 level in asymptomatic subjects? Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 2009;41:364-9.,12,马来西亚一家医院对一年内，行 CA199 血清学检查的 650 例不同疾病的患者进行统计,韩国成均馆大学医院 62976 名健康人进行前瞻性观察， 246 例（69.7%）则无法查出任何器质性的疾病

12、,13,血中 CA199 为何会升高？,血中 CA199 升高的原因不外乎两点： 进入血循环的总量增多； 2. 从血中代谢清除的减少。,14,血中 CA199 为何会升高？,1. 良性疾病 胰腺炎、肝炎、胆道炎症及梗阻性疾病就是 CA199 升高最常见的几种良性疾病。 生理状态下，胆汁、胰液和肠道消化液中 CA199 就维持在较高水平，这些 CA199 都是由腺体上皮细胞分泌产生的。 当发生炎症和梗阻时，管腔内的液体无法正常通畅地排出，且血管通透性增加，管腔内容物进入血管速度加剧，因此表现为血清 CA199 升高。 而肾衰等疾病的 CA199 升高，则很可能与 CA199 无法及时地从循环中代

13、谢清除有关系。,15,血中 CA199 为何会升高？,2. 恶性疾病 恶性疾病 CA199 升高的机制与良性疾病类似。 在恶性疾病发生时，肿瘤缺氧导致的细胞增生更快，产生的 CA199 更多，细胞破坏更严重，释放入血的 CA199 总量就更大。 此外，恶性疾病常常诱发新生血管形成，血管侵润破坏，进入循环中的 CA199 会更高（如下图8）。 Galli C, Basso D, Plebani M. CA 19-9: handle with care. Clinical chemistry and laboratory medicine 2013;51:1369-83.,16,多数情况下，CA1

14、99 水平在恶性疾病时会高于良性疾病。 也能够解释，为什么 CA199 很难用于肿瘤的早期诊断。 因为，在肿瘤发生的早期，CA199 释放的增加可能并不显著，血管的增生以及肿瘤对血管的破坏也并不明显，这样 CA199 在血中升高的程度也就非常有限,17,CA199 在胰腺癌中有何价值？,关于 CA199 与胰腺癌，首先应该知晓下表的一些事实：CA199 对于胰腺癌的诊断随着临界值的提高，而特异性升高，敏感性下降。 即便 CA199 对胰腺癌具有如此良好的诊断价值，必须清楚的是 CA199 无法用于胰腺癌的早期筛查。 CA199 在胰腺癌发生早期很少升高：即使在胰腺癌病灶已能被 CT 发现但还

15、3 cm 时，也仅有 50% 的患者出现血 CA199 升高。 CA199 也不无法预测胰腺癌的分期，因此无法用于评估胰腺癌患者能否手术切除。,18,CA199 在胰腺癌中有何价值？,CA199 在胰腺癌中的最大作用就是用于评估胰腺癌患者的术后复发以及对术后放疗化疗的疗效。因为，对于大多数患者来说，CA199 可以在影像学发现病灶之前升高。 研究表明，在胰腺癌中，CA199 还在胰腺癌的发生发展中发挥着重要的生物学功能。 研究揭示，CA199 和 Lewis-a 抗原在胰腺癌中起着促进肿瘤的作用 。 Kijima H, Kashiwagi H, Dowaki S, et al. Stromal sialyl Le(a) expression is correlated with vascular invasion of human gallbladder adenocarcinoma. International journal of oncology 2000;17:55-60. 也有研究表明 Lewis-b 抗原过度表达对胰腺癌细胞的侵袭、粘附和转移具有抑制作用。,19,小结,CA199 是一种肿瘤相关抗原，它在大部分正常人中存在，在极少部分正常人体内不存在。 即便能在血中检出 CA199 的正常人群中，其生