药物化学：第二十二章 甾体激素及相关药物 (2)

1、第二十二章 甾体激素及相关药物 （Steroid Hormones and Related Therapeutic Agents）,甾体激素,在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有重要的医药价值 用途： 控制生育、激素替代疗法、消炎和癌症治疗 特点： 具甾体骨架、局部取代基/侧链不同作用靶标、药理性质和临床应用差别,第一节 甾体激素的化学和生化特征,甾体激素的分类,一、甾体化合物的结构类型及命名,（天然的均为5构型）,甾体激素的发展,1930s，从腺体中获得雄酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睾酮（1935年）及皮质酮（1939年）等的纯品结晶 阐明了其化学结构，并用化学合成的

2、方法实现了部分天然甾体激素的全合成，从而建立了甾体化学和甾体药物化学的新领域,1940s 发明了用薯芋皂苷元为原料，完成了各种激素的工业化合成方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实，促进了甾体合成化学及甾体药物化学的迅速发展 1949年发现促肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿性关节炎后，甾体激素的使用范围逐步从替补治疗扩大到更广泛的领域，如皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病的治疗，使甾体药物成为医院中不可缺少的药物 在甾体化合物合成过程中采用微生物转化的方法，如：A环芳香化，A环引入双键及B环11位引入含氧基团等，使以植物皂苷元为原料的半合成法趋于完善,1950s末、1960s初，发明的甾

3、体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的划时代成就 1970s，甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合成法制得的D-18-甲基炔诺酮、D-18-甲基二烯炔诺酮已成为重要的口服避孕药 1980s，甾体激素药物的发展已趋缓慢、研究工作日渐减少。在此期间的重大发现是孕激素受体拮抗剂，如米非司酮，抗早孕,目前，有几十种疗效确实、副作用小、使用安全的甾体激素药物被收载进各国药典，得到广泛的应用 甾体激素正在向多方面用途发展，人们希望在抗肿瘤药、心血管系统药物、计划生育及老年骨质疏松治疗药方面能得到新的药物,三、甾体激素的体内生物合成途径,胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体 从血浆中摄取，

4、从乙酸开始进行合成。 性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少量性激素。,四、甾体激素的作用机制,受体蛋白的组织选择性和激素选择性不同以及表达过程的差异，导致不同激素产生不同的功能蛋白,四、甾体激素的作用机制,除了结构上的相似性外，肾上腺皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素有相似的作用机理 以极低的浓度存在于体内，然而它们对敏感组织有很大的生理活性,口服避孕药的主要成分之一,三、抗雌激素药物,特异性地对雌激素受体呈现拮抗作用的药物 抗雌激素药物分类 拮抗雌激素受体 抑制雌激素生物合成 选择性雌激素受体调节剂 用途： 避孕、治疗乳腺癌,1. 雌激素生物合成抑制

5、剂,芳构化酶选择性催化睾酮到雌二醇的转化 芳构化酶抑制剂治疗雌激素依赖性乳腺癌,2. 雌激素受体拮抗剂,简单的二苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用，以此为基础，进行改造 1958年，发现了雌激素作用的拮抗剂MER-25，因其毒性和低的活性终被淘汰,MER-25,他莫昔芬:治疗乳腺癌 作用强毒性低,氯米芬:治疗不孕症,三苯乙烯衍生物 氯米芬（Clomifen）是这一结构类药物的先驱 他莫昔芬因没有严重的不良反应，被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗,枸橼酸他莫昔芬,特点：三苯乙烯(二甲氨基乙氧基) 、乙基 药用品为顺式异构体 对乳腺呈抗雌激素作用，对内分泌、子宫、肝等 为雌激素样作用 肝肠循环及和白蛋

6、白高度的结合力，使得t = 7d,他莫昔芬的代谢,抑制乳腺癌细胞的活性是他莫昔芬的100倍,3、选择性雌激素受体调节剂,三苯乙烯类药物属于选择性的雌激素受体调节剂。这些药物作为配体与受体相互作用时，可作用于不同的部位，对于不同器官上的受体，所形成的配体-受体复合物呈现出不同的构象，产生激活或是拮抗作用。 用于治疗骨质硫松症及乳腺癌。,拮抗子宫、乳腺的雌激素受体，激动骨雌激素受体，用于治疗绝经后女性的骨质疏松症,将三烯类化合物的烯键并入环内，发现了苯并噻吩类衍生物雷洛昔芬（三苯乙烯类的刚性类似物）,雷洛昔芬,对心血管系统有良好作用，可降低冠心病的发生率,4. 三苯乙烯类药物的构效关系,药物的顺反

7、异构的活性差异较大，对于一些靶器官上的受体，反式（E 型）异构体为拮抗剂，而顺式（Z 型）异构体则表现出雌激素样活性。,雄性激素作用促进雄性第二性征发育和性器官成熟，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能 蛋白同化作用促进蛋白质合成及骨质形成，刺激骨髓造血功能，抑制蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加 雄激素替补疗法、营养 抗雄激素药用于治疗雄激素依赖型疾病如前列腺增生、脱发、痤疮,雄激素的代谢过程,大部分经肠壁、 肝脏首过代谢,二、蛋白同化激素,促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达；同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化；对肾上腺皮质激素长期使用引起的肾上腺皮质功

8、能减退有预防及对抗作用 用于慢性消耗性疾病，病后虚弱、早产儿和年老体弱者的营养不良，骨质疏松症,合成雄激素,三、构效关系,雄激素的雄性活性结构专一性较高，具有雄甾烷结构 17-羟基对雄激素的活性是重要的。17-烷基引入，代谢慢，具有口服活性 3-酮和3-OH能增强雄激素活性 A环（2-羟亚甲基、4-卤素、并杂环），19-去甲，3-去酮能增加同化活性,雄激素和蛋白同化激素危害心血管、神经系统、肝 禁用药物,可用于治疗雄激素亢进性疾病（痤疮、女子男性化、前列腺增生/癌等） 可分为两类： 雄激素受体拮抗剂 雄激素生物合成抑制剂,四、抗雄激素药物,1. 雄激素受体拮抗剂,在寻找非甾体雄激素受体拮抗剂时

9、，发现取代苯胺衍生物，具有良好的雄激素受体拮抗作用,本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺的雄激素受体对二氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞死亡 临床上常与其他药物联合用于治疗前列腺癌,第一个FDA批准 具肝毒性 2-羟基氟他胺（高活性）,氟他胺,尼鲁米特,比卡鲁胺,乙内酰脲类似物 作用时间长,叔醇羟基 高活性、低毒性 药用消旋体，R-异构体活性高,5-还原酶可使Testosterone转变为生理活性更强的二氢睾酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌以及雄激素源性脱发、痤疮,二氢睾酮,2.雄激素生物合成抑制剂,第一个用于治

10、疗良性前列腺增生 4-氮杂甾类化合物，可竞争性抑制型5-还原酶，可使血清二氢睾酮的浓度降低6070%，使前列腺中二氢睾酮浓度降低8590%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小，并显著降低急性尿潴留的发生 小剂量能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发,非那雄胺 Finasteride,度他雄胺, 非那雄胺芳香胺类似物 、型5-还原酶的双重抑制剂，对型5-还原酶的抑制作用是非那雄胺的60倍,第四节 孕激素及相关药物 （Progestogens and Related Drugs）,来源：雌性哺乳动物卵泡排卵后黄体分泌 功能： 影响子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及怀孕 +雌激素，

11、维持女性生理周期和妊娠 应用： 预防先兆流产、治疗子宫内膜异位、功能性子宫出血、子宫内膜癌 口服避孕药 在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药,黄体酮是最早发现的天然孕激素 1934年首先从孕妇尿中分离出来 一年后确定其化学结构是4-3-酮的C-21-甾体,黄体酮、孕酮,一、孕酮及孕激素,黄体酮口服在肝脏被迅速破坏（t = 5-10 min），只能用油剂注射,黄体酮的代谢,C17-OH酯化（长效）,17-乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮 有一定口服活性 临床注射给药，长效(1月),一、孕酮类孕激素,2、C 6 取代（代谢障碍化，增加脂溶性，增加活性，可口服）,醋酸甲羟孕酮 260,醋酸甲地孕酮 6

12、00,醋酸氯地孕酮 3500,炔孕酮、妊娠素 15,为了寻找口服雄激素，在睾酮的17位引入乙炔基，雄激素，孕激素，是一个有效的口服孕激素 1944年，发现炔孕酮C19甲基非活性所必需 用于治疗孕激素紊乱，与雌激素组成口服避孕药,炔诺酮 75，雄 1/20,二、19-去甲睾酮类孕激素,三、孕激素的构效关系,抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物,米非司酮,17,血药峰值与剂量无关，消除半衰期长 与前列腺素合用，终止早期妊娠 代谢：首过效应、N-去甲（1/3原药活性）, 9,10 ：共轭性增加 11-：孕激素抗孕激素 17- ：保持口服，增加稳定性,四、孕激素受体拮抗剂,20世纪80年代由

13、法国罗氏公司开发（米非司酮200 mg+米索前列醇1 mg终止早孕，90-95%完全流产率） 孕激素拮抗剂，有抗孕激素和抗皮质激素的作用 与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍，体内作用部位在靶器官，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的分泌调节 在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，妊娠早期使用可诱发流产 大多数甾体口服避孕药是孕激素和雌激素的复合物,二、合成糖皮质激素,三、肾上腺皮质激素的构效关系,如引入F 或CH3能增强糖皮质激素活性，对盐皮质激素活性的增加相对9位取代基的效应要弱一些,引入9 -F，糖皮质激素活性和盐皮质激素活性同时增加,11-羟基或（11-羰基）和17-OH 是糖皮质激素不可缺少的特性基团，改为11-OH，则糖皮质激素活性消失。,引入CH3 或-OH能降低盐皮质激素活性，而糖皮质激素活性则不受影响。,17 -羟基酮结构上的羟基被卤素替换能提高糖皮质激素