医学免疫学：移植免疫

1、移 植 免 疫 Transplantation Immunity,概 述,器官移植已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。 我国器官移植起步较晚但发展较快；20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。,概 述,移植(Transplantation)：是用手术或其他方法将细胞、组织或器官从原部位移植到自体或异体的一定部位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与功能。 移植物(graft or transplant):被移植的部分 供者（donor）：提供移植物的个体 受者(recipient):接受移植物的个体,移植免疫相关概念,移植免疫相关概念,根据

2、移植供、受者间的遗传背景差异分： 自体移植(autograft)：移植物来源于宿主自身，不产生排斥反应 同系移植(isograft)：植物来源于遗传基因与宿主完全相同的供者同系动物或同卵双生个体），一般也不产生排斥反应 同种异体移植(allograft)：移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体，一般均会引起不同程度排斥反应 异种移植(xenograft)：移植物来源于异种动物，由于供、受者间遗传背景差异较大，一般可引起强烈的排斥反应,移植排斥反应的特点,移植免疫：不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答。 排斥反应的本质：T细胞介导的、针对移植抗原的免疫应答 识别“自己”与“非己”；

3、记忆性；特异性；可经淋巴细胞转移,同种异体移植抗原,主要组织相容性抗原 次要组织相容性抗原： 与性别相关的mH抗原 由常染色体编码的mH抗原 其它参与排斥反应的抗原： 人类ABO血型抗原 组织特异性抗原,What are minor histocompatibility antigens?,Figure 12.18,ABO blood types,同种异型抗原的递呈与识别机制,递呈同种异型抗原的APC 参与同种异型移植排斥反应的免疫细胞包括供、受者双方的APC及淋巴细胞。 过客白细胞中的DC是参与同种异型排斥反应的重要APC，其功能与分化成熟程度相关。 同种异型抗原的识别机制 特异性识别同种异

4、型抗原的T细胞称为同种异型反应性T细胞（alloreactive T cell）。 同种异型抗原的识别机制包括直接识别和间接识别。,同种异型抗原的识别机制,直接识别（direct recognition） ： 受者T细胞识别移植物APC表面同种异型MHC分子。 间接识别（indirect recognition） ： 受者T细胞识别由受者APC加工处理、来源于供者的MHC分子肽。,16,T cell recognition of a peptide-MHC Complex,直接识别,在同种异型移植中，可激活大量受者T细胞形成同种异型反应性T细胞 在急性排斥反应早期发挥重要作用 同种移植所特有的

5、抗原递呈与识别方式 直接识别机制： （1）TCR识别MHC-肽复合物 （2）TCR识别的交叉反应性,TCR识别pMHC复合结构,From Abbas, Lichtman, & Pober: Cellular and Molecular Immunology. W.B. Saunders, 1999, Fig16-4 同一“特异性”TCR可识别（具有相同复合结构的）外来/自身肽-自身/同种MHC复合物。,间接识别,同种异型MHC抗原属一种“非己”抗原，也可如普通外来蛋白抗原一样被递呈。 受者APC进入移植物 摄取脱落的同种异型的MHC分子 经溶酶体途径呈递给受体CD4+T细胞 TDH、活化CTL

6、和B细胞，导致免疫排斥 在急性排斥反应中、晚期以及慢性排斥中起重要作用,Direct and indirect presentation of alloantigens,同种抗原反应性TCR与普通抗原反应性T细胞均识别特异性pMHC复合结构 对任一个体，任何肽段凡能与同种MHC分子结合，即被该个体T细胞视为“外来抗原”； 普通抗原被TCR识别的表位仅为外来肽段/自身MHC复合物；同种抗原被TCR识别的表位为任何(外来/自身）肽段/同种MHC复合物，其特异性数量极多。 所谓“同种反应性T细胞”，乃针对不同抗原肽/同种MHC复合物的多克隆T细胞混合物。,*特异性不同的TCR均可识别任何外来/自身肽

7、-（受者）同种MHC组成的复合结构,同种异型抗原的直接和间接识别,、CD4+Th,同种异型移植排斥的类型及其效应机制,同种异型移植排斥反应包括： 宿主抗移植物反应 （host versus graft reaction，HVGR） 移植物抗宿主反应 （graft versus host reaction，GVHR） 根据移植排斥反应发生快慢分： 超急性排斥反应（hyperacute rejection） 急性排斥反应（acute rejection） 慢性排斥反应（chronic rejection）,超急性排斥反应(hyperacute rejection),器官移植术后数分钟至数小时内发生

8、的排斥反应 受者体内存在天然（预存）Ab 常见于： 供、受者间ABO血型不相容 受者血液中含有抗供者HLA抗体 机制：Ag-Ab结合激活补体系统，引起出血、水肿血栓形成，导致移植器官坏死 一旦发生很难控制,Hyperacute rejection,Endothelial cells express ABO antigens,急性排斥反应（acute rejection）,最常见，使用免疫抑制剂可缓解 多发生于移植术后数天至2周，三个月后强度逐渐减弱 病理特征表现为实质性细胞坏死并伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润 表现为急性血管炎和急性间质炎,急性排斥反应（acute rejection),发生过程：

9、 过客APC 直接识别 间接识别 同种异型反应性CD4+T细胞 Th1细胞 移植排斥 CD8+CTL,Donor (graft) derived dendritic cells (Passenger leukocytes) can provide potent sensitization of host alloreactive T cells.,Acute rejection is caused by an alloreactive T cell response,Acute kidney graft rejection,Lymphocytes surrounding an arteriol

10、e,Lymphocytes surrounding a renal tubule,T cells (CD3) surrounding a renal tubule,急性排斥反应（acute rejection),组织损伤的效应机制： CTL的直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞 Th1细胞介导迟发型超敏反应 产生IL-1、IFN- 、TNF- 活化炎性细胞 IV型超敏反应 体液免疫效应： 抗alloantigen抗体和抗血管内皮表面分子的抗体+Ag IC 急性血管炎 激活补体，损害血管,Acute rejection,Figure 12-20,慢性排斥反应(chronic rejection)

11、,发生于移植后数月、甚至数年 是影响移植器官长期存活的主要障碍 病变特征:组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生 移植器官功能进行性丧失 发生机制尚未完全清楚， 1免疫学机制：反复发作的急性排斥反应可能是导致慢性排斥反应和组织损伤的重要原因 2非免疫学机制：多因素（损伤、免疫抑制药物治疗、感染、高血压、高血脂）,Chronic rejection,Figure 12-11,Transplant rejection vs. GvH,移植物抗宿主反应,移植物中的同种异型反应性淋巴细胞，识别宿主同种异型抗原而发生的排斥反应，为移植物抗宿主反应(graft versus host reaction

12、,GVHR)。 GVHR可损伤宿主组织和器官，引起移植物抗宿主病(GVHD)。 GVHD的临床和病理特点是：皮肤、肝脏、肠道上皮细胞坏死。 难逆转，可致命。,GVHD,宿主mH,移植物中成熟T细胞,效应T细胞,对宿主发动免疫攻击,激活,增殖分化,GVHR发生机制,血,移植物抗宿主反应,GVHR的发生条件： 供、受者间HLA型别不合 移植物中含足够数量成熟的淋巴细胞 宿主的免疫功能状态低下 GVHR主要见于骨髓移植后，是影响骨髓移植成功的首要因素，也可见于胸腺、脾脏和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时。,移植物抗宿主反应,急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死。 临床表现:

13、皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡。 慢性GVHD引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。 为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的HLA配型，或预先清除供者骨髓中成熟T细胞。,克隆选择学说 (Burnet,1957)：免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定是否启动适应性免疫应答。 模式识别理论(Janeway,1989年)：适应性免疫应答的关键在于M和DC（APC），PAMP（非己）是激活APC的分子信号，机体借助模式识别而保证淋巴细胞仅对病原微生物等有害物质产生应答。,固有免疫与移植排斥,“危险模式”理论(Matzinger,1994年)： 各种导致宿主细

14、胞损伤的触发剂（危险信号） 诱导APC活化表达共刺激分子 提供T细胞活化的第二信号 * 机体识别组织损伤是启动免疫应答的关键,固有免疫与移植排斥,“危险模式”理论(Matzinger,1994年),固有免疫与移植排斥,外源性危险信号 主要指病原体携带（或产生）的PAMP，Antigen 内源性危险信号 指机体自身细胞所释放的内源性分子，即损伤相关的分子模式（damage assciated molecular pattern，DAMP）,Transplanted organs often are stressed and inflamed,1.外科手术：机械性损伤 2.缺血、缺氧 * 氧依赖性

15、酶功能异常 干扰氧化磷酸化 ATP合成（能量代谢障碍） * 膜磷脂和膜蛋白改变 胞膜结构和功能受损 细胞水肿和通透性改变,固有免疫与移植排斥,3.缺血-再灌注（I/R）损伤 氧自由基产生 氧化应激（oxidative stress）,* 膜脂质过氧化 改变膜流动性和完整性 膜功能障碍 * 膜/胞浆蛋白过氧化 蛋白变性、交联 影响蛋白空间结构 蛋白质功能异常 * DNA过氧化 碱基片段缺失、基因突变 激活转录因子 炎性因子表达增加,同种器官移植(危险模式理论的理想模型) （手术创伤、缺血缺氧、I/R损伤） 细胞应激 炎性“瀑布式”反应 移植物组织细胞炎症、损伤和死亡 同种抗原特异性应答(排斥反应

16、）,固有免疫与移植排斥,多种免疫细胞和免疫分子参与移植排斥反应,同种异型移植排斥反应的防治,供者与受者间HLA尽可能相符，以降低移植物组织抗原的免疫原性 使用免疫抑制剂，抑制受者的免疫应答 诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。,选择组织型别相配的供者,ABO血型抗原配型 HLA抗原配型 HLA-类基因：HLA-B和HLA-A HLA-类基因 HLA-DR（DQ）,60,805,256,478,73,3,527,23,125,34,Human MHC genes are highly polymorphic,Figure 12-22,Histocompatibilty and graft surv

17、ival,免疫抑制治疗,免疫抑制药物： 环孢酶素A(CsA) 、FK506和雷帕霉素等 生物制剂：抗CD3、CD25等的McAb 其他：血液净化、新型抗炎药等,诱导受者对移植物的免疫耐受,移植耐受：是指将供者器官、组织移植给受者后，在不使用免疫抑制药物的情况下，受者免疫系统对同种异型移植物不产生免疫排斥反应，但对其他抗原的应答保持正常。 动物模型中已开展的若干实验方案： 1骨髓移植建立同种异基因嵌合体 2阻断共刺激通路诱导同种异型反应性T细胞失能 3借助树突状细胞诱导T细胞失能,IL-12,Previously activated, “memory” T cells can stimulate

18、 unactivated APC using CD40L, leading to the upregulation of B7 molecules. Such APC can perpetuate T cell activation in graft rejection.,New techniques in the treatment of graft rejection,移植免疫学相关的其他领域,组织工程 生物材料和移植细胞 种子细胞的选择、免疫原性修饰、诱导免疫耐受 异种移植: (解决供体器官不足的问题): 超急性排斥（存在多糖抗体） 同样存在急性排斥 现行的免疫抑制方案无效,异种移植的特殊免疫学问题,人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然IgM抗体，导致超急排斥反应 解决方案 通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。,异种移植的特殊免疫学问题,迟发性异种移植排斥反应: 可能由NK细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反