关于甾体激素类药物产业化的调研报告

1、关于甾体激素类药物产业化的调研报告甾体激素类药物研发小组201209-13一、甾体激素类药物概况甾体激素类药物是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物， 主要包括肾上 腺皮质激素和性激素两大类。 皮质激素类药物用于临床的有醋酸可的松、 氢化可 的松、醋酸地塞米松、醋酸氟轻松等。性激素分为雄性激素和蛋白同化激素、雌 激素及孕激素等，例如甲睾酮、苯丙酸诺龙、快雌醇、黄体酮等药物。中国药典 收载的本类药物及其各种制剂共有 97 个品种。甾体和激素药物在防治疾病方面发挥重要作用， 包括医药、兽药和农药， 国 外已经上市的甾体和激素类药物有 400 多种，我国现有品种约占其三分之一， 离 世界先进水平还有

2、很大的距离，说明甾体和激素类药物还有很大的发展空间。目前，国家已把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期技术发展的方向 和重点之一。我国在甾体药物研究开发方面与世界先进国家相比还有一定的差 距，主要表现为甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应十分明显，收 率低，特别是分离纯化困难。许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白， 急需我 们去研究开发， 在甾体和激素药物的研发和产业化方面， 湖北省已经拥有相当好 的基础，除了以黄姜为主的原料源头外， 还拥有一批已经在国内外市场立足的企 业和研究机构，而目前我省已加工的黄姜产业链产品有：皂素、双烯、澳氏氧化 物、雄烯二酮、雄烯二

3、醇、去氢表雄酮、表雄酮、单脂脱溴等。存在的主要问题 是生产技术含量较低，产品深加工程度不够，附加值偏低，产业链位置较前。这 些产品恰恰是甾体激素药物合成非常宝贵的原料。 把这些价值较低的原料进一步 深加工成甾体药物后可使这些产品的附加值大大提高。二、黄姜皂素及其下游药物我国从 20世纪 80年代初期开展野生药用薯蓣的引种驯化栽培研究工作， 以 我国的盾叶薯蓣（黄姜）、小花盾叶薯蓣（白姜）为代表，经过 20 多年的发展， 高峰期盾叶薯蓣种植面积高达 200 万亩，主要种植分布情况如下： 一是湖北省十 堰地区，从 80 年代初率先进行黄姜栽培试验，陨西、郧县、房县、竹山、竹溪、 保康、南漳等县已成

4、为全国最大的黄姜种植基地， 种植面积约 100 万亩，年产皂 素约 300 吨；二是陕西安康地区，地处陕南秦巴山区的安康市 2003 年黄姜种植 面积 69.4 万亩，占陕西省黄姜种植面积的 55.4%，旬阳、白河两个重点种植县达 到 70%，全市黄姜总产量达 37.41 万吨，实现产值 5.68 亿元， 2003 年底，安康 市共有黄姜加工企业 28 个，从业人员 1156 人，实现产值 2.3 亿元，销售收入 1.96 亿元；三是河南内乡、淅川、西峡等县面积不少于 15 万亩；四是湖南安化等县 面积不少于 15 万亩；五是云南丽江、罗平等县不少于 15 万亩。利用薯蓣皂甙元为原料合成甾体激

5、素中间体和以皮质激素、 性激素、蛋白同 化激素为主的数千种国计民生特需的甾体激素类药物， 如双烯酮醋酸酯 （简称双 烯）、黄体酮（孕酮）、去氢表雄酮、醋酸孕酮（单酯） 、强敌松、可的松系列以 及催产素、孕药及化妆类产品等多达上千个品种。因此，医药界称其为“药用黄 金”，除国内需求每年在不断递增外，一直俏销欧美等 120 多个国家和地区。甾体激素类药物属于国内外市场近 100 年来长盛不衰的药品系列， 其主要原 因是该类药品具有用途多、 药理活性强、临床应用广等特点。 欧洲制药专家预测， 在 2020 年以内，甾体激素类药物主要为以薯蓣皂甙元（皂素）为主要原料进行 合成或半合成。以皂素为起始原料

6、合成的激素药物是国内外市场上的重要药物。 薯蓣皂甙元是各种天然甾体激素类药物的主要原料， 早已被世界各国所使用， 并 且有每年递增 15% 的市场需求趋势。 1998年产值约 4 亿元， 1999年产值近 10 亿元。 1999年天津药业年消耗薯蓣皂甙元 330 吨。目前国内开发成功的强的松 龙、倍他米松、 米非司酮等新型高效激素产品正在扩大规模。 上述这些激素产品 的发展预示着我国激素产业将保持快速发展的态势。 据国内有关专家分析， 我国 年需求薯蓣皂甙元 1500 吨左右，其中皮质激素产量占 88%以上，其余的 12%主 要是雌激素、孕激素、雄性激素和蛋白同化激素等。国外甾体激素药物 19

7、90 年 销售额为 108 亿美元，年平均增长率 10.3%，2000年销售额达 200亿元，占医药 产品销售总额的比率上升到 6%。在甾体激素药物的总销售额中，皮质激素药物 的份额约占 50% - 60%，在药物品种中，皮质激素也占 50% 左右，其生产量占 甾体激素药物生产总量的 80%。其它为性激素和蛋白同化激素。 1997 年起世界- 2 -21银行将薯蓣列为我国贫困地区的重点发展项目，据报道，薯蓣皂甙元将成为 世纪全球最紧缺的药材之一。皂素生产面临的重要的问题是污染问题。 通过对昆明某皂素厂的设计生产能 力分析表明，该厂设计生产能力为 20吨/年，每年 6月份开始生产， 12月底结束

8、， 该厂 2000 年实际生产量为 13 吨/年， 2001 年实际产量为 11吨/年，该厂每年 5 月份开始收购野生资源， 实际生产数据表明需要 234吨野生黄姜方可生产 1 吨皂 素，同时消耗 95% 的硫酸 62.5吨， 85%的石灰 45吨，同时产生污水 1000 吨， 而近几年，我国年产皂甙元 1000 吨左右，也就是说在生产水解物过程中产生的 直接污水高达 100 万吨，相当于 350万城市人口一天的正常用水量 （城市人口每 人每天正常用水量为 0.3 吨）。如果将这些污水直接排放将产生难以测算的环境 污染。目前国内大多数水解厂在加工过程中造成的污水较为严重， 却没有较多地 进行污

9、水处理。由于墨西哥菊叶薯蓣的皂素和淀粉含量较高， 而纤维素含量较低， 如果用墨西哥菊叶薯蓣为原料进行水解物的生产， 产生的污水可比我国其他同类 原料生产水解物造成的污染减少 50%以上，可以大大降低环保综合治理的资金投 入和难度。二、云南菊叶薯蓣种苗基地考察情况本次考察组考察了云南德宏州芒市菊叶薯蓣种苗基地， 该基地位于芒市凤平 镇，菊叶薯蓣苗木基地约 300 亩，隶属四川攀枝花光华集团，得到国家林业局 “948”项目（十一五期间引进国际先进林业科学技术项目）资助。德宏傣族景颇族自治州位于北回归线以南， 横断山脉西南部， 高黎贡山以西 的一块自东北向西南倾斜的切割山原。东经97仁-98 43,

10、北纬230-25 10。地势的基本特点是东北高而陡峻， 西南低而宽缓。 全州最高点是盈江县北部的大 娘山，海拔3403.6m；最低点是盈江县西部的羯羊河谷，海拔210m； 一般海拔2800-2100 m。州府驻地芒市海拔 920m。全州国土面积11526 km。德宏地处低纬度高原， 太阳辐射量大， 是全国的光照高质区之一。 热量最热 月（6月）平均气温22.8-243C，年较温差11.8-128C，因而“冬无严寒，夏 无酷暑”。德宏属雨高峰月， 11 月至次年 4 月，降雨量较少，仅占年降雨量的 10%-20%，冬春旱较突出， 州内有四种气候带： 一是北热带气候， 年积温 8000C 左右，年

11、降雨量2655.5mm； 二是南亚热带气候，年积温 5980-7409C，年降雨- 3 -量1546-1717mm；三是中亚热带气候，年积温 4641- 6102 C,年降雨量1775- 2080mm；四是北亚热带及其他气候，一般年均温小于15C，年积温小于5000C。芒市菊叶薯蓣种苗起始种植于 2004 年 5 月，在种植期间由于缺乏科学管理 受灾三次，在这样的生长情况下于 2004年 11 月取样观察，发现单株重仍达 300g。 芒市遮放棒哈村的薯蓣种苗种植时间、 观察时间与前者相同， 种植地海拔 890m， 取样一株， 观察到单株重为 700g。 2004 年以来， 菊叶薯蓣在云南多个地

12、区引种， 部分地区引种极其成功。 据文献记载， 菊叶薯蓣引种成功的关键是冬天防冻， 将 菊叶薯蓣的块根深埋地下，或在空中搭建大棚，可解决过冬问题。三、黄姜或菊叶薯蓣皂素产业化建议预计未来 10-20年，甾体激素类药物仍然是国内外市场长盛不衰的药品系列， 估计年销售额在 500-800 亿元人民币左右， 且以每年 15%左右的速度递增， 目前 市场仍供不应求， 发展甾体激素类药物具有较好的经济效益。 在甾体激素类药物 产业化过程中应考虑如下几个问题：1 、上游：保证优质黄姜原料的供应。十堰是黄姜的天然故乡，黄姜皂素和 淀粉含量较高， 品质较好， 可以在十堰地区建立优质黄姜种苗基地， 同时与当地

13、农户签订黄姜种植和购销合同，通过“基地 +农户”的模式获得优质黄姜原料。2、中游：研发清洁的黄姜皂素生产技术。黄姜皂素生产的关键问题是废水 和废渣问题，产业化的一个捷径是在十堰地区联合一家通过环评的皂素生产企 业，将华中科技大学的清洁生产技术应用于皂素生产， 在当地生产出皂素粗品以 供进一步化学合成； 同时注重综合利用黄姜淀粉糖副产品， 可在当地新建一座工 厂，以黄姜淀粉糖生产L-乳酸或AD。3、下游：延伸黄姜皂素产业链。如果考虑到黄姜原料和废水处理成本，黄姜皂素产品本身的利润并不高， 实际上，甾体激素类药物的利润主要来自皂素的 衍生物甾体激素中间体及其终端产品，我们可以深度开发十堰合作厂家提

14、供的皂素粗品， 主要是通过简单的化学合成， 生产几种重要的黄姜皂素衍生物， 即 生产甾体激素药物的中间体，如双烯、澳氏氧化物、黄体酮、17a羟基黄体酮、去氢表雄酮 和孕烯醇酮等甾体激素药物原料，也可更进一步直接生产出激素终 端产品，大力提高皂素的附加值，这些工作可在广济药业产业园进行。植物甾醇为原料生产AD、ADD和9- a羟基-AD的模式与黄姜和菊叶薯蓣皂素产业化的模式相似，即：上游（高品质甾醇原料供应）-中游（清洁低成本发 酵和提取技术）-下游（AD衍生物的化学合成），这些工作不受地域限制，完 全可在广济药业产业园进行。薯裁皂贰元|（4850万元/吨）双烯酮醇（8。万元/吨）1 1i JF

15、1F19-去甲基 雄烯二酮1霖齧基沃氏氧化物雄綃-4-（130万元/吨）（650万元/吨（290万元/吨）（140万元/吨）（510万元/吨）霉菌氧化物（210万元/吨以皂素为原料可合成的产品:第一层面产品薯茜块茎 骑就水解物双烯醉碉- 12 -醋酸去氨表雄酮黄体聽孕酮）保列治愛普列特DHEA（青春源片）沃氏氧化物17a-基黄悴酮I+17ft-基黄体明醋醵酯119去甲摊烯二醇第二层面产品沃氏氧化物1沧-羟基黄体酮%軽基黄体酮醋酸酩戦化可的松氧化可的松琥珀酸钠强的松揑氢化泼尼松琥珀酸钠醋酸氢化泼尼松罄菌氧化物J酷酸氨化可的松I1氢化泼尼松磷酸钠甲基强的松龙甲基泼尼松醋酸SS第三层面产品瘵菌轼化物

16、倍他米松醋酸可的松地塞米松广醋酸倍他米松f f 二丙酸倍他米松f 倍他米松磷酸钠醋醸泼尼松醋酸地塞米松地塞米松磷腹钠以AD ADD为原料可合成的产品:HOOHtt-B OH皮质酮脱氢异雄銅(DHEA)雄烯二OH皮质竜可的松)以皂素和AD为原料合成的主要激素产品:HAD0cH0H0H0COOCH0CHH00o00$HHO植物甾醇17 a羟基黄体酮ADD9-OH-AD薯蓣皂素依普利爾地塞米松双烯醇酮氢化可的松四、国内外甾体激素类药物厂家1、浙江仙居药业有限公司仙居药业有限公司前身为仙居制药厂，创建于1972年，是国家甾体激素类药物、计划生育药物定点生产厂家、浙江省重点化工制药骨干企业，浙江省五个

17、一批企业。公司现有总资产6.53亿元，总股本2.5亿元，占地面积10万平方米， 员工1300人，其中专业人员525人。仙居制药有限公司主要以生产皮质激素、 性激素、孕激素为主，拥有200吨原料药、50亿片片剂、4亿粒胶囊、1亿支水 针、100万支冻干粉针剂的生产规模、主要原料产品醋酸泼尼松、氢化泼尼松、 安宫黄体酮、地塞米松等采用国际标准生产，畅销全国，并远销东南亚、欧美各 国。十一酸睾酮、米非司酮等3个产品成为国家级新药。肌松类药物维库溴铵及其注射剂 仙林”产品填补了国内空白，分别通过了 FDA和GMP认证。抗早 孕药物 含珠停”是浙江名牌产品。十五”期间，将投入新产品开发资金1.65亿元、

18、 固定资产投资3亿元；规划现代工业园区500亩用地；在杭州设立开发中心、营 销中心和融资中心，以吸引高精尖人才。主要产品：1原料药倍他米松丙酸倍氯米松丙酸氯倍他索丙酸倍他米松醋酸倍他米松倍他米松磷酸钠曲安奈德戊酸倍他米松醋酸环丙孕酮2中间体地塞米松环氧水解物地塞米松环氧物17-去羟氧化物四烯孕二酮倍他米松环氧水解物倍他米松环氧物倍他米松消除物11 B羟化物醋酸环丙孕酮酰化物2、城固县振华生物科技有限责任公司城固县振华生物科技有限责任公司始建于1992年9月，是专业生产甾体激素类药物中间体的民营高新技术企业。企业注册资金3000万元，资产总额2.1亿元，现有员工426人，其中高中级技术及管理人员

19、 76人，公司分别在城固、 西安、洋县、山阳建立了 6个分公司，现已生产开发甾体激素类药物中间体产品13 个，是目前国内最具规模的甾体激素医药中间体生产和供货商。公司年产薯蓣皂素 800吨、双烯醇酮醋酸酯 300吨、沃氏氧化物 80 吨、孕 烯醇酮 80吨、醋酸去氢表雄酮 80 吨、黄体酮 40吨，以及去氢表雄酮、开环物、 17 a羟基黄体酮醋酸酯、19-羟基-4-雄烯二酮等多个双烯下游高端产品。双烯醇 酮醋酸酯、黄体酮等产品被陕西省科技厅认定为 “高新技术产品 ”；沃氏氧化物、 醋酸去氢表雄酮等产品获得汉中市科技成果二等奖； 薯蓣皂素被中国品牌发展监 督管理委员会和中国企业改革与管理委员会共

20、同认定为 “中国薯蓣皂素质量公认 十佳名优品牌 ”，产量已占全国的 20%。公司是目前国内最大的薯蓣皂素、双烯 醇酮醋酸酯生产企业，是西北地区最大的甾体激素医药中间体生产厂家。2010年公司生产薯蓣皂素及双烯醇酮醋酸酯下游系列产品共计 628 吨，完成工业总产 值 4.2亿元，实现销售收入 3.1 亿元，上缴税金 903 万元。公司具有完善的营销网络，稳定的国际、国内市场客户。在国内已与天津天 药、仙琚制药、河南利华、山东新华等大型制药企业建立了长期的业务合作关系。 近年来，通过不断拓展国际市场，已成为德国拜尔，美国强生，先灵葆雅等世界 多个国家甾体激素制药巨头的原料药重要供应商， 产品已远销

21、德国、 荷兰、美国、 墨西哥、西班牙、意大利、印度等欧美、东南亚国家。公司凭借过硬的产品质量 和良好的商业信誉，外贸订单逐年增加，外贸出口额逐年飓升。 2010 年度实现 销售收入 3.1 亿元，上缴税金 903万元。其中外贸出口 1 47万美金，居汉中市第 4 位，民营企业第一位。近年来，公司致力于双烯下游产品的深层开发，加大了研发投资力度，在研 发产品主要有酸脱、碱脱、非那甾胺系列等。今后几年，公司将重点推进两个建 设项目建成投产：一是推进年产 600 吨皂素清洁化生产的振华二分厂项目建成投 产，该项目总投资 3000 万元，目前已经建设完工进入投产阶段。二是推进双烯 下游系列产品开发的振

22、华药业项目，该项目落户城固县循环经济园区，占地 120 亩，总投资 1 .52亿元，建设工期 3年，计划新增生产线 1 0条，建成 GMP 车间 2 个。该项目已于 2010 年 4 月份破土动工， 两个项目建成投产后， 将新增产值 6 亿元，年实现利税 9000 万元。同时，从战略角度为保证有充足的原料供应，公司采用 “公司+基地+农户 ” 的经营模式，计划建设黄姜种植基地 6 万亩，目前已建设黄姜种植基地 3 万亩。公司将立足于国内外市场及甾体激素中间体产品行业要求，依靠已建立的稳定的国际、国内市场客户，以国际市场为主，继续加大对新产品的研发投资力度。计 划在今后三年内，新开发双烯下游高端

23、产品5-8个，使产品结构达到17-20种;到2012年，年产销值将超过8亿元，年可实现利税1.2亿元，使得该类产品市 场份额将占国内总额的30%，使公司真正成为国内甾体激素中间体行业的龙头企 业。主要产品:署预皂甙兀双烯醇酮醋酸酯19-去甲-4-雄烯二酮（酸脱）孕烯醇酮醋酸孕酮醋酸去氢表雄酮19-羟基-4-雄烯二酮:去氢表雄酮沃氏氧化物双烯醇酮醋酸酯19-去甲-5（10）-雄烯二酮（碱脱）黄体酮3、湖北省丹江口开泰激素有限责任公司湖北省丹江口开泰激素有限责任公司（原丹江口市安泰激素公司），始建于1992年，是一家专业生产、开发激素类药物中间体的高新技术企业。公司占地 面积3.5万平方米，资产总

24、额1.2亿元。员工118人，其中专业技术人员70人， 公司通过ISO9001质量体系认证，与华中科技大学联建鄂西北首家省级甾体激 素研发中心，是国家 星火计划” 火炬计划”重点推荐高新技术企业。公司产品 已出口到印度、意大利、德国等国家。公司拥有国内领先水平的四条现代化生产线，年产皂素60吨、双烯280吨、沃氏氧化物200吨、甲基睾丸素5吨，是湖北省最大的激素类药物中间体生产企 业。公司通过了 ISO9001质量体系认证，建立了市级激素开发中心，2002年度被中行授以AAA级信用企业，是国家 星火计划” 火炬计划”重点推荐企业， 湖北省农业产业化龙头企业、 农业百强企业，拥有自营进出口权。公司

25、与政府联 建，已形成35万亩的黄姜种植基地，为公司长久发展提供优质原料，成为中国 最大的黄姜基地。公司生产的沃氏氧化物市场占有率第一。主要产品双烯醇酮醋酸酯沃氏氧化物醋酸去氢表雄酮去氢表雄酮17 a羟基黄体酮醋酸酯17 a羟基黄体酮表雄酮酮肟物甲基雄烯二醇甲基睾丸素署预皂素4、湖北芳通药业股份有限公司湖北芳通药业股份有限公司是以黄石皂素有限责任公司 （原黄石皂素厂） 为 主要发起人，于 1997年 9 月经湖北省人民政府批准设立的股份制企业。公司是 从事甾体激素中间体系列产品生产经营为主的专业化公司， 是经省科技厅认定的 高新技术企业。公司的主要产品有双烯醇酮醋酸酯（简称双烯）、奥氏氧化物、1

26、7a-羟基黄体酮、17a羟基黄体酮醋酸酯（或称醋酸孕酮）、醋酸去氢表雄酮（或简称重排 物）、去氢表雄酮、孕烯醇酮等甾体激素药中间体系列产品，生产规模在全国同 类产品中名列前 3 名，其中双烯生产能力居全国首位。 公司所生产的双烯和醋酸 孕酮两个产品被评为 “国家重点新产品 ”。公司先后承担了国家科技部中小企业创新基金项目 “奥氏氧化物新工艺的扩 大应用 ”、湖北省科技厅科技攻关计划项目 “黄姜皂素生产清洁工艺的开发 ”等多 项国家与省、市科技项目。公司建立健全了一整套现代企业管理制度，通过了 09001:2000质量管理体系认证，并正在进行IS014001环境管理体系认证。公 司所生产的产品全

27、部达到国际市场通用标准。 公司拥有自营进出口权资格， 产品 已出口外销到 20 多个国家。公司拥有总资产 2 亿余元，年销售收入达 1.7亿元。公司为了培植可持续发 展的后劲， 已在黄石市西塞山工业园新征地 1 00亩，用于建设新厂区， 项目总投 资达 7500 万元。工程分二期建设， 一期工程 2010 年 7 月份完成， 在 3 年内完成 二期工程并达到设计规模。届时，公司将形成年销售收入 5亿元，利税 8000万 元，总资产达 3 亿元的规模。产品名称产品规格年货供量双烯醇酮酣鶴酯职0吨黄体酮USF引标惟1安宫董緒1 USP31标准1沧-轻基董体酮含澤:99%17基堇体酮醋嚴酯含暈:3o

28、n$酯嚴去氢表雄酮含量：99%IM吨去氢表雄酮畫廉：测吨孕烯醇酮含量:99%孕烯醇酮酯釀翳書量:99%iooktBF2OO0/USP31SOflit安宫黄体胡BP2005/V5P31旳吨奥氏垂化物含層:99%如吨含SOUc): 58%300M耐高温涂层吹氧管吩管、盼管600CM求购暮施索熔点:3 L芻P年需求：盹开环物含堀:5、湖北百科皂素限公司湖北百科皂素有限公司成立于 2000年3月，是在原湖北郧西医药化工总厂 的基础上改制而来，为湖北百科药业股份有限公司（上市公司之一，股票代码000627）的全资子公司，现有注册资本1578.95万元，资产总额超过5000万元， 员工近300人。公司自组建以来，四年来