糖皮质激素在呼吸系统中的应用

1、糖皮质激素 在 呼 吸 系 统 中 的 应 用,糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素治疗原则 全身糖皮质激素在呼吸系统疾病中的主要应用,糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素治疗原则 全身糖皮质激素在呼吸系统疾病中的主要应用,感染 或非 感染 因素,激活 趋化因子 刺激,PMN 炎 症 介 质 （急性）,血管通透性增强 局部组织充血水肿 炎细胞侵润,单核巨噬 细胞系统 （慢性）,炎 症 介 质 ,胶原物质增多 纤维组织增生, 组胺、TXs、LTs、 PGs、PAF、TNF-、 IL-1、4、13 ,NCF LCF ECF, TNF-、IL-16 IL-8、生长因子 ,阻断趋化 因子、阻 断刺激,降低黏附

2、、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分,抗炎作用,抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理能力 抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放 抑制各种介质，减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免疫反应,免疫抑制作用,高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏有

3、直接增加收缩力的作用,抗病毒和抗休克作用,对某些细胞的凋亡作用,脂质双分子层,胆固醇,膜蛋白,氧自由基,甲强龙,插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用,即刻作用是必须的,脂质过氧化的抑制作用,糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素治疗原则 全身糖皮质激素在呼吸系统疾病中的主要应用,免疫抑制,自身免疫性疾病,抗炎、抗毒、抗氧化,肾上腺功能不足,症状治疗,替代治疗,Addison 病人,皮质激素依赖的病人遭遇应急,疾病治疗,皮质激素的选择,剂 量,治疗的疗程,每天药物使用的时间及频率,是否要应用,疾病本身、生命本身,保护重要脏器：心肝脑肾肺眼,疗效评估,避免不良反应,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素的作

4、用,对HPA轴的抑制作用最小,选择哪一种皮质激素?,+,+,甲强龙是合适的选择,选择什么起始剂量 ?,剂 量 强的松 50kg 甲强龙 强的松mg 美卓乐mg 低剂量： 0.5mgkg-1d-1 5 12.5 4 10 中剂量： 0.51.0mgkg-1d-1 50 75 40 60 高（大）剂量：1.0mgkg-1d-1 60 400 48 320 冲击剂量： 7.530.0 mg kg-1d-1 500 1200,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,短期治疗概念的定义,疗程数天或不到 1 个月.,最佳剂量 +/- 1 mg /kg/天.,8 AM 一次服用.,可以突然撤药,

5、如果感染，+ 抗生素或者抗病毒治疗,选择怎样的疗程 ?,不要太晚,短期治疗: 3 L ,不要太低,不要太长,长期治疗,加用钙剂和二磷酸盐预防骨质疏松,大于个月.,停药 : 每10天减少10 %的剂量,隔天使用以减少 ADRs,一天使用 / 一天不用 32 mg / 天 = 64 mg 每两天,将剂量减少到最小有效剂量, 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙 1000 mg 溶于 5葡萄糖液 250 500 ml中静脉滴注，qd，用 3 5次。,冲击疗法,甲基强的松龙是唯一可用于冲击治疗的糖皮质激素,为什么甲强龙是唯一可用于冲击治疗的激素类药物,激素受体结合速率高于其它

6、激素类 510倍 起效时间快于各类激素药物约 1.52倍 HPA抑制作用弱 水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 生物半衰期短，无药物蓄积 无盐皮质激素作用，安全性好,肾上腺糖皮质激素的冲击治疗,指征：危及生命的肺脏免疫性炎症或损伤 重症弥漫性肺泡出血或血管炎 重症危及生命的哮喘，常规治疗无效 重症迅速进展的间质性肺炎 重症SARS 方法： 甲强龙500-1000mg/d，连续三天,糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素治疗原则 全身糖皮质激素在呼吸系统疾病中的主要应用 哮喘 慢性阻塞性肺病 -COPD 急性呼吸窘迫综合症 - ARDS 弥漫性间质性肺疾病 变态反应性支气管肺曲霉病 ABPA

7、肺结节病 肺结核和结核性胸膜炎 肺孢子菌肺炎,中华医学会哮喘防治指南指出： 地塞米松由于血浆和组织中半衰期较长，对HPA轴抑制时间长，故应尽量避免使用,哮 喘,哮喘轻中度急性发作可口服糖皮质激素，美卓乐 1632mg/d，57 天，症状缓解后逐渐减量至停用。 严重急性哮喘发作时，静脉及时给予甲强龙40160mg/d，无糖皮质激素依赖倾向者可在短期内停药，有糖皮质激素依赖倾向者可适当延长给药时间，控制哮喘症状后逐渐减量。 不推荐长期使用地塞米松。 对未控制和急性加重的难治性哮喘患者，可先给予较大剂量的糖皮质激素控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗。 此外，应同时给予大剂量吸入型糖皮质激素

8、，以减少口服糖皮质激素维持剂量。,甲强龙剂量对肺功能的改善作用,P0.01(与治疗前相比),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,高、中剂量组FEV1改善在 50%以上,0 1 2 3 天,FEV1改善率,治疗时间(天),甲强龙治疗支气管哮喘发作的优势,达峰快 15分钟即达血浆峰值浓度 起效迅速 1小时即可发挥疗效 盐皮质激素作用弱 肺脏的亲和力强 HPA抑制时间短短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响 快速缓解支气管痉挛及水肿 改善通气 显著减少哮喘的复发率、住院率、节省医疗费用,慢性阻塞性肺病（COPD）,各权威指南推荐使用,全身用糖皮质激素对 COPD 急性加重期治疗有益。 COPD 加重

9、期住院患者宜在应用支气管舒张剂基础上，口服或静脉滴注糖皮质激素。参考剂量： 美卓乐 1632 mg/d，口服，连用 510 天后逐渐减量停药 静脉给予甲强龙40 mg/d，25 天后改为口服，可根据病情适当调整糖皮质激素剂量和疗程。 对 COPD 患者不推荐长期口服糖皮质激素治疗。,我国 COPD 诊治指南（2011年版）,ARDS（ALI）,针对病因治疗（需要应用糖皮质激素） 呼吸支持治疗 体液管理 药物治疗：肾上腺皮质激素治疗等（全身和局部的炎症反应是 ARDS 发生和发展的重要机制）,降低肺毛细血管通透性 ，减少渗出； 减轻肺间质水肿和透明膜形成所致的弥散障碍； 增加肺表面活性物质，降低

10、肺表面张力； 减少肺泡萎陷所致的肺内分流； 抑制肺泡上皮和巨噬细胞，肺毛细血管内皮细胞凋亡； 降低各种促炎细胞因子水平。,大量基础与临床研究已证实甲强龙对 ARDS 的作用,对于过敏原因导致的 ARDS 患者，早期应用糖皮质激素经验性治疗可能有效 感染性休克并发 ARDS 如合并有肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的糖皮质激素 最近 ARDSnet 的研究观察了糖皮质激素对晚期 ARDS （患病7-24d）的治疗效果，结果显示糖皮质激素治疗（甲强龙 2mg/kg.d，分4 次静脉点滴，14d 后减量）并不降低 60d 病死率，但可明显改善低氧血症和肺顺应性，缩短患者的休克持续时间和机械通气

11、时间。进一步亚组分析显示，ARDS 发病 14d 应用糖皮质激素会明显增加病死率。可见，对于晚期 ARDS 患者不宜常规应用糖皮质激素治疗。,2009 中华医学会重症医学分会,不建议常规使用糖皮质激素预防和治疗 ARDS 在发生危及生命的低氧血症且其他治疗措施无效的情况下，可以考虑甲强龙 1 mg/kg/d治疗。 糖皮质激素治疗期间，每日评估 PaO2/FiO2、肺顺应性。若治疗 3 天后仍无改善，则考虑糖皮质激素治疗无效；若有改善，可继续使用。 目前仍未知最佳持续时间，但 7 天治疗时间足以提高氧合。 对需持续糖皮质激素治疗者应进行风险和获益评估。 应用糖皮质激素前需排除全身性感染，或保证感

12、染已得到有效治疗；治疗中应严密监测潜在感染。,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,弥漫性间质性肺疾病,7种类型的IIP对糖皮质激素治疗的疗效反应和预后差别很大。目前认为对糖皮质激素治疗效果较好的IIP类型有COP及NSIP等，而大部分IPF对糖皮质激素治疗效果不理想,弥漫性肺病的分类,Diffuse Parenchymal Lung Disease,其他原因的DPLD（LAM）,肉芽肿性DPLD,IIP,已知原因的DPLD,IPF,IPF以外的IIP,DIP,RB-ILD,AIP,COP,NSIP,LIP,IPF： 典型 IPF 糖皮质激素治疗基本无效，不主张使用 对 IPF

13、炎性渗出早期（胸部CT显示磨玻璃样病变）患者可考虑糖皮质激素联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）治疗 IPF 急性加重期应予以积极的糖皮质激素治疗 已明确大剂量糖皮质激素（0.5 1 mgkg-1d-1）治疗不能改善生存率而且伴有较高的病死率 对部分 IPF 可考虑较低剂量糖皮质激素（甲强龙/美卓乐 0.61 mg/kg/d ）联合N-乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治疗48周评估疗效，若无效或病情恶化, 应停止治疗，若有效，逐渐减至维持剂量7.510 mg/d，治疗至少维持6个月1年。 上述剂量与疗程尚无充足的循证医学证据,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,NSIP: 病理学将 NSIP

14、分为细胞型、混合型及纤维化型 细胞型及混合型 NSIP 对糖皮质激素治疗效果满意，而纤维化型疗效较差 部分患者可能需要糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗 建议起始剂量为甲强龙/美卓乐 0.61 mg/kg/d ，412周左右对病情和疗效进行评估，逐渐减量至维持剂量，一般疗程 612个月。如治疗效果不佳，应停药或改用其他药物治疗。 目前对于理想的糖皮质激素治疗剂量及疗程尚无充足的循证医学证据。,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,COP: 大部分 COP 患者对糖皮质激素治疗效果良好 少数 COP 可急性发病，可在症状出现后短期内因急性呼吸衰竭而死亡，这部分患者对糖皮质激素治疗效果差

15、建议起始剂量为甲强龙/美卓乐 0.61 mg/kg/d，412 周左右对病情和疗效进行评估，逐渐减量至维持剂量，一般疗程 612个月。 严重病例或复发患者可能需要较高剂量糖皮质激素联合使用免疫抑制制 目前对于理想的糖皮质激素治疗剂量及疗程尚无充足的循证医学证据。,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,AIP： 大部分 AIP 患者糖皮质激素治疗效果差 对早期 AIP 糖皮质激素冲击治疗可能有效 如糖皮质激素冲击无效可考虑联合使用免疫抑制剂。 关于糖皮质激素治疗的剂量与疗程目前尚无充足的循证医学证据 DIP: 由于 DIP 有明显的肺功能损伤及病情进展较快，一般可能需要糖皮质激素治

16、疗，部分患者可能需要联合免疫抑制制 目前对于理想的糖皮质激素治疗剂量及疗程尚不清楚，尚无充足的循证医学证据 建议治疗方案：起始剂量为甲强龙/美卓乐 1648 mg/d，逐渐减量至维持剂量,RBILD： 糖皮质激素治疗效果尚不清楚，无充足的循证医学证据 有报道认为戒烟后病情无改善或病情继续恶化者可选用糖皮质激素治疗，部分患者病情改善 LIP: 对于糖皮质激素治疗反应存在个体差异，部分患者疗效较好，但有些患者疗效欠佳，可在数月内死于疾病进展或肺部感染等 目前尚无充足的循证医学证据 建议起始剂量为美卓乐0.61 mg/kg/d，逐渐减量至维持剂量,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,

17、变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）,首选口服糖皮质激素治疗： 急性期美卓乐0.4 mg/kg/d，2 周后改为 0.4 mg/kg 隔日口服，一般疗程 3 个月左右， 急性期症状严重者最初 2 周甲强龙剂量可提高至 4060 mg/d，疗程亦可视病情适当延长。 减量应根据症状、胸部影像检查和总 IgE 水平酌定 慢性糖皮质激素依赖期和肺纤维化期患者可能需要长期应用糖皮质激 素，提倡隔日服药以减少药物不良反应 吸入型糖皮质激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收,肺结节病,糖皮质激素治疗适应证： 明显呼吸道症状（如咳嗽、气短、胸痛）或病情进展的、期患者 胸部影像学进行性恶化或伴进行性肺功能损

18、害者 侵及肺外主要脏器（心、脑、眼、肾）或持续性高钙血症 无症状的期患者不需要糖皮质激素治疗 无症状的期或期患者，如果仅存在肺功能轻度异常而且病情稳定者不主张过于积极地应用糖皮质激素治疗，可保持动态随访，有明显适应证时应及时应用。,首选口服糖皮质激素治疗：参考初始剂量为美卓乐 1632mg/d （或0.5 mg/kg/d ）。治疗4周后评估疗效，如有效，则逐渐减量至维持剂量。疗程 624 个月，一般至少 1 年。 如停药后病情复发，再次糖皮质激素治疗仍然有效，并在必要时加用免疫抑制剂。 吸入糖皮质激素无明显获益，但对于有气道黏膜受累的患者可能有一定疗效。,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则

19、- 2011,肺结核和结核性胸膜炎,糖皮质激素用于治疗结核病的有利因素： 非特异性抗炎和抗毒作用抑制病变区毛细血管扩张，降低其血管壁与细胞膜通透性，减少渗出和炎性细胞浸润 糖皮质激素可以稳定细胞内溶酶体膜，保护线粒体，减轻充血、渗出和水肿，减轻机体对结核分枝杆菌的变态反应所致的免疫损伤，同时能缓解支气管痉挛，改善肺通气 糖皮质激素用于治疗结核病的不利因素： 抑制细胞免疫功能，使结核分枝杆菌得以活跃增殖，导致病变加重,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,结核性胸膜炎及腹膜炎： 糖皮质激素不作为常规治疗，只在全身化疗、积极抽积液后，高热等结核中毒症状无缓解，危及患者重要脏器功能时，可加用糖皮质激素 一般美卓乐 1624mg/d，体温正常后可采用小剂量递减法，每周减 12 次，总疗程不超过 6 周