生物材料.ppt

1、1,生物医用材料,2,一、 生物医用材料发展概况,1 发展概况 生物医用材料(biomedical materials) 生物材料 (biomaterials)： 定义：它是对生物体进行诊断、治疗和置换损坏的组织、器官或增进其功能的材料。,3,发展概况：,20世纪中后期-高分子材料迅猛发展，推动了生物医用材料的发展，例如：透析膜、人工心脏材料、血管植入物、缝合线等。,20世纪80年代后-组织工程产生：在材料结构及功能设计中引入生物支架-活性细胞，构建所希望的生物材料。,-药物缓释材料、靶向药物以及智能仿生材料的出现,公元前5000年-人工牙植入口腔颌骨来修复失牙。,4,2 生物医用材料分类 按

2、材料组成和性质： 医用高分子材料 生物陶瓷材料 医用金属材料 生物医学复合材料,5,按用途:,骨骼-肌肉系统修复和替换材料：骨、牙、关节、肌腱等,软组织材料：皮肤、乳房、食道、呼吸道、膀胱等,心血管系统材料：人工心瓣膜、血管、心血管内插管等,医用膜材料：血液净化膜、分离膜、角膜接触镜等,组织粘合剂和缝线材料,临床诊断及生物传感器材料,齿科材料,药物释放载体材料,6,按生物化学反应性： 可生物降解和吸收材料 （如：聚乳酸） 惰性生物医学材料 生物活性材料 （如：聚四氟乙烯） （如：羟基磷灰石）,7,8,二、药物释放载体材料,1 简介,优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒

3、定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。,控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。,9,10,理想药物释放体系具备以下功能： 药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内 药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位 用药量少 毒副作用小 服用方便，易于被患者接受 在通常环境下具有一定化学和物理稳定性,11,药物释放体系发展概况： 20世纪50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）,12,2 药物释放载体,13,药物释放载体 药

4、物释放体系重要组成部分 影响药效的主要因素,天然,合成,有机材料 无机材料 高分子材料,有机材料 无机材料 高分子材料 复合材料 生物降解性和非生物降解性材料,目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料,药物释放载体,14,必须具备以下条件： 具有生物相容性和生物降解性 降解产物必须无毒和不发生炎症反应 高分子的降解必须发生在一个合理的期间 具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能,3 高分子药物载体,15,天然高分子：明胶、胶原、环糊精、纤维素、 壳聚糖等,改性天然高分子：例如：甲醛交联明胶进行化 学和酶改性,合成高分子：聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等,生物降解性高分

5、子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等,高分子载体,16,17,合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料,天然及合成高分子材料对比,天然高分子材料 优点：生物相容性好，无毒副作用 缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控,合成高分子材料 优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰 缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄,18,4 天然生物降解材料,1）I型胶原,来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。,结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟

6、脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序.,19,20,规整的螺旋结构-免疫原性较温和; 体外可形成较大的有序结构-强度良好的纤维; 物理或化学交联-提高强度且延长了降解时间； 可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合 位点,性能：,21,用途：,胶原分子可以作为组织修复的支架材料; 可作为药物控释载体,References (from ): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang; Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery” 2) “Re

7、combinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews,22, 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似. Yannas等人首先用胶原-硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失,举例：,23,24,结构： 由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（N-乙酰氨基己糖), 主要成分为透明质

8、酸。,2) 氨基葡聚糖,来源： 植物中,25,易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较差。, 组织修复材料（尚有争论） 医疗装置（较硬的骨架）,用途：,性能：,26,3）壳聚糖(chitosan) 结构：以-1，4键合的多糖，氨基带有正电荷,来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉,27,性能： 无免疫原性-很好的植入材料 可进行化学修饰-强度不同的纤维材料 可进行交联-凝胶材料 利用带电性能可以调控物理和化学性质,28,用途： 药物释放包埋材料 膜屏蔽材料 接触镜 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂,作为药物释放材料的文献报道： Chandy T, Ra

9、o G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-86 Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiot

10、ic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-75,29,4）聚羟基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates) 来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万， 研究最多的是聚-羟基丁酸酯（PHB） 结构：,性能： 均聚物高度结晶性、脆、憎水性 低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血液成分） 可进行共聚改性,30,用途： 药物控释 缝合线 人工皮肤,举例： 聚羟基丁酸与 30% 羟基戊酸共聚，商品名为: Biopol. 材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.,31,2.1 羧甲基纤维素钠 (S

11、odium carboxymethyl cellulose, SCMC) 来源: 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物,2 人工半合成高分子材料,结构:,32,性质: 阴离子型高分子电解质, 溶于水成粘稠溶液, 加热会成果冻.,用途: 常与明胶配合作复合囊材(1-5g/L SCMS和30g/L明胶按体积比2:1混合), 用于口服肠道靶向药剂.,33,2.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose acetate phthalate, CAP),结构：,来源: 纤维素部分羟基乙酸酯化, 再用邻苯二甲酸酯化,34,性质: 强酸中不溶解， 可溶于pH6的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液的

12、pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。,用途： 可单独作为囊材使用，用量一般在30g/L，也可以与明胶配合使用。,35,2.3 甲基、乙基纤维素（MC 、EC）,结构：,36,性质： 化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。,用途： 适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。,37,2.4 羟丙甲纤维素(HPMC)： 结构：,38,性质： 稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液,用途：, 药物赋型剂和包衣 微囊和微球及纳米粒的载体,39,2.5 合成生物降解材料 2.5.1 聚羟基乙酸均聚物(PGA),合成方程式:,结构式:,40,特点: 结晶

13、性高, 40%-50%结晶度 熔点高, 225 不溶于有机溶剂, 只溶于六氟异丙醇强溶剂中,用途: 可做内植骨钉, 如商品名为 Biofix 的产品. 可做缝线, 如商品名为 Dexon 的产品 (3) 因结晶度高, 难溶性, 均聚物不适合做药物 控释载体,41,2.5.2 聚乳酸均聚物,合成方程式:,结构式:,42,PLA有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物：,特点:,D-PLA,L-PLA,DL-PLA（外消旋）,DL-PLA（内消旋）,43,半结晶聚合物，熔点：185C，强度高，降解吸收时间长（33.5年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。,无定形聚合物，Tg约为65C，降解

14、和吸收速度较快（36月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。,L-PLA：,DL-PLA：,44,用途：, 胰岛素的聚乳酸双层缓释片 庆大霉素的聚乳酸圆柱体 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等,45,2.5.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性,二嵌段共聚物： PEG-PGA；PEG-PLA 三嵌段共聚物： PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA,亲水性和降解性可调控,1）亲水性共聚物：,46, 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂 智能控释体系,如：商品名为垂普啉（Tryplin) PLGA包载促黄体激素（LHRH）治疗乳腺癌和前列腺癌，1针/月，6-10针即可完全抑制癌的发

15、展。,日本和美国年产值10亿美元,用途：,47,2）聚合物合金 可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度,用途：作内植骨固定装置 如： L-PLA与聚富马酸酯合金,3）自增强复合材料,如：PGA纤维增强PGA板，抗弯强度可达到 300 MPa,48,2.5.4 聚己内酯（PCL）,结构式：,高分子量的PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）,49, PCL 半结晶态聚合物 , 结晶度约为45% 超低玻璃化温度(Tg = -62C) 和低熔点(Tm =57C) 良好的药物通透性及热稳定性 (分解温度=350C),性质:,50,用途:, 用于可溶蚀的扩散型控释放装置 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂 可制

16、成微球、微胶囊、膜、纤维棒状 及纳米粒子制剂 可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能,冯新德院士首次合成PCL与DL-PLA的嵌段共聚物,当组分比为CL:LA=60:40时,达到稳态零级释放.,如:,51,2.5.5 聚酸酐,如：二羧酸 乙酸酐,二酸酐预聚物,纯化,真空,1020万聚酸酐,结构式：,合成：熔融缩聚,回流,52,性质：,高结晶度 芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物 脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等 脂肪族：芳香族=1：1时 无定型态 共聚后熔点降低且溶解性改善 表面溶蚀降解机制(surface eroding degradation) 目前只有聚酸酐和聚

17、原酸酯是表面熔蚀降解机制,53,举例：用双-对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（BCNU）的微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得美国FDA批准。,应用：,药物控释载体适用于大分子生物活性药物。 如：蛋白、多肽和DNA药物,54,2.5.6 聚磷腈,结构式：,合成方法：,55,性质：, 水解后生成磷酸和铵盐 调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体 如：侧链为温度响应或PH响应的智能型水凝胶药物体,用途：,可制备环境响应性药物释放装置,56,2.5.7 氨基酸类聚合物, 聚氨基酸 假性聚氨基酸 氨基酸-非氨基酸共聚物,氨基酸类聚合物分为三类：,57, 聚氨基酸,优越性：

18、可降解生成简单的-氨基酸 缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。,如：, 1968年Miganae等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。,58,热-机械，电-机械和化学-机械之间的能量转换功能和逆相转变。,肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。,应用：, 美国Urry公司合成的颉-脯-甘-颉-甘(VPGVG)为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下性能：,59, 假性聚氨基酸,用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。,定义：,优势：, 可明显改善其物理、化学和生物学性能 保留了传

19、统聚氨基酸的无毒和生物相容性 合成时不需要昂贵的N-羧酸酐，成本大大降低,60,表2-3 新型假性聚氨基酸,61, 氨基酸与非氨基酸共聚物,如：PEG-聚天门冬氨酸 (由不溶水溶性胶囊) PEG-聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄),优势：改善溶解性、力学性能、亲水性； 更具有可修饰性,62,2.6 水溶性高分子,典型的PEG：可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性,其它：壳聚糖、明胶、聚L-谷氨酸等,63,2.7 智能型药物载体,壳聚糖: 含有-NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。 PH7 高分子链间（-NH2）有氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋

20、其中不释放。 PH7 高分子链上带正电荷（ - NH3 ）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。,（1）对PH敏感的水凝胶药物载体,+,64,高分子链上含有-COOH PH7时，以 -COO 存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。 PH7时，以 -COOH 存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。,聚-甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类：,65,LCST：Lower Critical Solution Temperature (线型) Lower Critical Swollen Temperature (交联型),（2）对温度敏感的水凝胶药物载体,交联型,线型,66,如：聚N-取代基丙烯酰胺类,Ref.: H. Y. Liu, X. X. Zhu, “Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”, Polymer, 1990, 40,