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文档简介
1、1,生物医用材料,2,一、 生物医用材料发展概况,1 发展概况 生物医用材料(biomedical materials) 生物材料 (biomaterials): 定义:它是对生物体进行诊断、治疗和置换损坏的组织、器官或增进其功能的材料。,3,发展概况:,20世纪中后期-高分子材料迅猛发展,推动了生物医用材料的发展,例如:透析膜、人工心脏材料、血管植入物、缝合线等。,20世纪80年代后-组织工程产生:在材料结构及功能设计中引入生物支架-活性细胞,构建所希望的生物材料。,-药物缓释材料、靶向药物以及智能仿生材料的出现,公元前5000年-人工牙植入口腔颌骨来修复失牙。,4,2 生物医用材料分类 按
2、材料组成和性质: 医用高分子材料 生物陶瓷材料 医用金属材料 生物医学复合材料,5,按用途:,骨骼-肌肉系统修复和替换材料:骨、牙、关节、肌腱等,软组织材料:皮肤、乳房、食道、呼吸道、膀胱等,心血管系统材料:人工心瓣膜、血管、心血管内插管等,医用膜材料:血液净化膜、分离膜、角膜接触镜等,组织粘合剂和缝线材料,临床诊断及生物传感器材料,齿科材料,药物释放载体材料,6,按生物化学反应性: 可生物降解和吸收材料 (如:聚乳酸) 惰性生物医学材料 生物活性材料 (如:聚四氟乙烯) (如:羟基磷灰石),7,8,二、药物释放载体材料,1 简介,优点:药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度,保持血药浓度恒
3、定,避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。,控制释放:药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。,9,10,理想药物释放体系具备以下功能: 药物控制释放功能,使血药浓度维持在所需范围内 药物靶向释放功能,使药物只输送到治疗目标部位 用药量少 毒副作用小 服用方便,易于被患者接受 在通常环境下具有一定化学和物理稳定性,11,药物释放体系发展概况: 20世纪50年代前,传统型药物制剂 50年代起,缓释型药物制剂(DSRP) 70年代起,控释型药物制剂(CRP) 80年代起,靶向型药物制剂(TDDS) 及智能型药物制剂(IDDS或SDDS),12,2 药物释放载体,13,药物释放载体 药
4、物释放体系重要组成部分 影响药效的主要因素,天然,合成,有机材料 无机材料 高分子材料,有机材料 无机材料 高分子材料 复合材料 生物降解性和非生物降解性材料,目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料,药物释放载体,14,必须具备以下条件: 具有生物相容性和生物降解性 降解产物必须无毒和不发生炎症反应 高分子的降解必须发生在一个合理的期间 具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能,3 高分子药物载体,15,天然高分子:明胶、胶原、环糊精、纤维素、 壳聚糖等,改性天然高分子:例如:甲醛交联明胶进行化 学和酶改性,合成高分子:聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等,生物降解性高分
5、子:聚酯、聚酸酐、聚酰胺等,高分子载体,16,17,合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料,天然及合成高分子材料对比,天然高分子材料 优点:生物相容性好,无毒副作用 缺点:力学性能较差,药物释放速度不可调控,合成高分子材料 优点:力学性能更好、更全面,药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制,易于对载体进行修饰 缺点:需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体,这类载体材料的选择范围较窄,18,4 天然生物降解材料,1)I型胶原,来源:哺乳动物体内结缔组织,构成人体约30%的蛋白质,共14种,I型最丰富且性能优良。,结构:三股螺旋多肽,每一个链有1050个氨基酸,一级结构富有脯氨酸和羟
6、脯氨酸,第三个总是甘氨酸,结构有序.,19,20,规整的螺旋结构-免疫原性较温和; 体外可形成较大的有序结构-强度良好的纤维; 物理或化学交联-提高强度且延长了降解时间; 可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合 位点,性能:,21,用途:,胶原分子可以作为组织修复的支架材料; 可作为药物控释载体,References (from ): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang; Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery” 2) “Re
7、combinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews,22, 成纤维细胞在胶原上生长时,代谢和形态与其在体内生长极为相似. Yannas等人首先用胶原-硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤,能治疗严重烧伤的病人。 作为眼药水的胶原保护层,可防止药物角膜前流失,举例:,23,24,结构: 由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖,一般包括一个醛酸部分(己糖醛酸)和一个胺基糖部分(N-乙酰氨基己糖), 主要成分为透明质
8、酸。,2) 氨基葡聚糖,来源: 植物中,25,易于进行化学修饰,无免疫原性,不产生炎症或免疫排斥反应,但强度和稳定性较差。, 组织修复材料(尚有争论) 医疗装置(较硬的骨架),用途:,性能:,26,3)壳聚糖(chitosan) 结构:以-1,4键合的多糖,氨基带有正电荷,来源:节足动物的甲壳和细菌细胞壁中,产量丰富,价格低廉,27,性能: 无免疫原性-很好的植入材料 可进行化学修饰-强度不同的纤维材料 可进行交联-凝胶材料 利用带电性能可以调控物理和化学性质,28,用途: 药物释放包埋材料 膜屏蔽材料 接触镜 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂,作为药物释放材料的文献报道: Chandy T, Ra
9、o G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-86 Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiot
10、ic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-75,29,4)聚羟基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates) 来源:由微生物制成,分子量由一万到十几万, 研究最多的是聚-羟基丁酸酯(PHB) 结构:,性能: 均聚物高度结晶性、脆、憎水性 低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸(人体血液成分) 可进行共聚改性,30,用途: 药物控释 缝合线 人工皮肤,举例: 聚羟基丁酸与 30% 羟基戊酸共聚,商品名为: Biopol. 材料由原来的高结晶度、脆、憎水,变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.,31,2.1 羧甲基纤维素钠 (S
11、odium carboxymethyl cellulose, SCMC) 来源: 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物,2 人工半合成高分子材料,结构:,32,性质: 阴离子型高分子电解质, 溶于水成粘稠溶液, 加热会成果冻.,用途: 常与明胶配合作复合囊材(1-5g/L SCMS和30g/L明胶按体积比2:1混合), 用于口服肠道靶向药剂.,33,2.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose acetate phthalate, CAP),结构:,来源: 纤维素部分羟基乙酸酯化, 再用邻苯二甲酸酯化,34,性质: 强酸中不溶解, 可溶于pH6的水溶液,分子中含有游离羧基,其相对含量决定其水溶液的
12、pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。,用途: 可单独作为囊材使用,用量一般在30g/L,也可以与明胶配合使用。,35,2.3 甲基、乙基纤维素(MC 、EC),结构:,36,性质: 化学稳定性高,不溶于水、甘油和丙醇,可溶于乙醇,遇强酸易水解。,用途: 适用于多种药物的微囊化载体,但对强酸性药物不适合。,37,2.4 羟丙甲纤维素(HPMC): 结构:,38,性质: 稳定性高,能长期储存,有表面活性,能溶于冷水成为黏性胶体溶液,用途:, 药物赋型剂和包衣 微囊和微球及纳米粒的载体,39,2.5 合成生物降解材料 2.5.1 聚羟基乙酸均聚物(PGA),合成方程式:,结构式:,40,特点: 结晶
13、性高, 40%-50%结晶度 熔点高, 225 不溶于有机溶剂, 只溶于六氟异丙醇强溶剂中,用途: 可做内植骨钉, 如商品名为 Biofix 的产品. 可做缝线, 如商品名为 Dexon 的产品 (3) 因结晶度高, 难溶性, 均聚物不适合做药物 控释载体,41,2.5.2 聚乳酸均聚物,合成方程式:,结构式:,42,PLA有两种光学异构体,可形成四种不同构型的聚合物:,特点:,D-PLA,L-PLA,DL-PLA(外消旋),DL-PLA(内消旋),43,半结晶聚合物,熔点:185C,强度高,降解吸收时间长(33.5年),适用于承载装置,制作内植骨固定装置。,无定形聚合物,Tg约为65C,降解
14、和吸收速度较快(36月),主要作药物控释载体和软组织修复材料。,L-PLA:,DL-PLA:,44,用途:, 胰岛素的聚乳酸双层缓释片 庆大霉素的聚乳酸圆柱体 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等,45,2.5.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性,二嵌段共聚物: PEG-PGA;PEG-PLA 三嵌段共聚物: PGA-PEG-PGA;PLA-PEG-PLA,亲水性和降解性可调控,1)亲水性共聚物:,46, 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂 智能控释体系,如:商品名为垂普啉(Tryplin) PLGA包载促黄体激素(LHRH)治疗乳腺癌和前列腺癌,1针/月,6-10针即可完全抑制癌的发
15、展。,日本和美国年产值10亿美元,用途:,47,2)聚合物合金 可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度,用途:作内植骨固定装置 如: L-PLA与聚富马酸酯合金,3)自增强复合材料,如:PGA纤维增强PGA板,抗弯强度可达到 300 MPa,48,2.5.4 聚己内酯(PCL),结构式:,高分子量的PCL制备方法同聚乳酸(开环聚合),49, PCL 半结晶态聚合物 , 结晶度约为45% 超低玻璃化温度(Tg = -62C) 和低熔点(Tm =57C) 良好的药物通透性及热稳定性 (分解温度=350C),性质:,50,用途:, 用于可溶蚀的扩散型控释放装置 降解吸收时间长,用于长效抗生育制剂 可制
16、成微球、微胶囊、膜、纤维棒状 及纳米粒子制剂 可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能,冯新德院士首次合成PCL与DL-PLA的嵌段共聚物,当组分比为CL:LA=60:40时,达到稳态零级释放.,如:,51,2.5.5 聚酸酐,如:二羧酸 乙酸酐,二酸酐预聚物,纯化,真空,1020万聚酸酐,结构式:,合成:熔融缩聚,回流,52,性质:,高结晶度 芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物 脂肪族聚酸酐熔点较低,能溶于大多数溶剂:二氯甲烷、氯仿等 脂肪族:芳香族=1:1时 无定型态 共聚后熔点降低且溶解性改善 表面溶蚀降解机制(surface eroding degradation) 目前只有聚酸酐和聚
17、原酸酯是表面熔蚀降解机制,53,举例:用双-对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥(BCNU)的微球,治疗致命性脑癌恶性胶质瘤,已获得美国FDA批准。,应用:,药物控释载体适用于大分子生物活性药物。 如:蛋白、多肽和DNA药物,54,2.5.6 聚磷腈,结构式:,合成方法:,55,性质:, 水解后生成磷酸和铵盐 调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体 如:侧链为温度响应或PH响应的智能型水凝胶药物体,用途:,可制备环境响应性药物释放装置,56,2.5.7 氨基酸类聚合物, 聚氨基酸 假性聚氨基酸 氨基酸-非氨基酸共聚物,氨基酸类聚合物分为三类:,57, 聚氨基酸,优越性:
18、可降解生成简单的-氨基酸 缺点:成本高,除聚谷氨酸外,其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。,如:, 1968年Miganae等人合成了聚谷氨酸纤维(外科缝线)天然多肽序列聚氨基酸。,58,热-机械,电-机械和化学-机械之间的能量转换功能和逆相转变。,肌肉骨骼的修复装置,眼科装置,机械或电感应式药物控释装置。,应用:, 美国Urry公司合成的颉-脯-甘-颉-甘(VPGVG)为重复结构单元的氨基酸,成膜交联后有如下性能:,59, 假性聚氨基酸,用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物,如:羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。,定义:,优势:, 可明显改善其物理、化学和生物学性能 保留了传
19、统聚氨基酸的无毒和生物相容性 合成时不需要昂贵的N-羧酸酐,成本大大降低,60,表2-3 新型假性聚氨基酸,61, 氨基酸与非氨基酸共聚物,如:PEG-聚天门冬氨酸 (由不溶水溶性胶囊) PEG-聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄),优势:改善溶解性、力学性能、亲水性; 更具有可修饰性,62,2.6 水溶性高分子,典型的PEG:可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性,其它:壳聚糖、明胶、聚L-谷氨酸等,63,2.7 智能型药物载体,壳聚糖: 含有-NH2基团,经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。 PH7 高分子链间(-NH2)有氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩,药物包埋
20、其中不释放。 PH7 高分子链上带正电荷( - NH3 )高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状,药物通过扩散释放出。,(1)对PH敏感的水凝胶药物载体,+,64,高分子链上含有-COOH PH7时,以 -COO 存在,高分子链间相互排斥,以溶解或凝胶状存在,药物经扩散释放出。 PH7时,以 -COOH 存在,高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩,药物包括其中不释放。,聚-甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类:,65,LCST:Lower Critical Solution Temperature (线型) Lower Critical Swollen Temperature (交联型),(2)对温度敏感的水凝胶药物载体,交联型,线型,66,如:聚N-取代基丙烯酰胺类,Ref.: H. Y. Liu, X. X. Zhu, “Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”, Polymer, 1990, 40,
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