非甾体抗炎药(NSAIDs)研究进展.ppt

1、非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究进展,池州市人民医院 张 方,糖皮质激素,非甾体抗炎药,1.细胞膜磷脂生成的各种物质及其作用 2.抗炎药的作用部位示意图,简述NSAID,使用时间长：人类使用非甾体抗炎药已有100多年 使用量大：全球每天约有3千万人使用NSAIDs 在国内，其销量仅次于抗感染药，位居第二 不良反应多：在所有药物不良反应的报道中，NSAIDs占 25。,NSAID的百年历史回顾,1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和疟疾 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰

2、水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。,NSAID的百年历史回顾,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶 1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用） 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制

3、剂罗非昔布（万络）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络,NSAID 传统分类,依照化学结构分类,化学结构分类与其 疗效和不良反应 并无关系！,NSAID的作用,镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能,NSAID的适应症,风湿性疾病：是目前治疗类风湿性关节炎（）的主要药 各种炎性疾病 各种疼痛 运动性挫伤 预防心血管疾病 预防肿瘤,NSAID的副作用,胃肠道毒性（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAI史,布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿） 血液系统损害 过敏性损害，诱发支气管哮喘 神经系统损害 心血管系

4、统损害,传统NSAIDs的胃肠损伤严重,一早早期发生： 服用萘普生仅1周，即有19的患者出镜下胃溃疡 服用双氯芬酸仅2周，即造成68-75%的健康人小肠损伤,二高发生率高 NSAID胃肠道不耐受: 发生率高达50 NSAID镜下溃疡: 发生率15-25%,胃肠道毒性发作特点：,NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率,减低副反应方法,服用方法:与食物与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟 各种剂型：肠溶片 缓释片栓剂 肠溶微粒胶囊 复方剂型 选择性COX-2抑制剂 环氧酶（COX）/脂氧酶（LOX）双重抑制剂 NO供体型NSAIDs,进展一,选择性 COX-2抑制剂,花生四烯酸,

5、COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,前列腺素,前列腺素,COX-1和 COX-2,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,COX-1与COX-2特征的比较,W. JIN,保护胃、 引起血 小板粘附,主要引起 炎症和疼痛,有利,有害,传统NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,传统NSAIDs的抑制 作用,COX-1,COX-2,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,结构酶 生理作用,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、 抗炎等作用,诱发 不良反应,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道

6、 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,(-),NSAIDs 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标: COX-2,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),(-),COX-2 特异性抑制剂,X,环氧化酶-2 (COX-2) 的发现,假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1

7、992 COX-2 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),环氧酶（COX）的作用机制,COX的具体作用机制 COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。 在催化PG合成时，底物

8、花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2 与PGH2(附图),Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,在 120 位置的 精氨酸 (Arg

9、inine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,COX-1,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,花生四烯酸,前列腺素,Adapted from Kurumbail et al, 1996,N-端,COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统的 NSAIDs无选择性原因:末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基

10、与疏水 “通道”结合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2,花生四烯酸,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏

11、水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,特异性 COX-2 抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有高度选择性的证据对COX-1无影响 (胃肠、血小

12、板),临床意义的益处?,疗效改善 胃肠毒性降低,根据COX-2 抑制度的分类第一届国际 COX-2 研讨会,无选择性 COX-2 抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) 100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用),NSAIDs最新分类,COX-2抑制剂于 9

13、9年后 应用于临床,目前新上市的有关药物,非甾体抗炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特异性抑制剂 塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络 帕瑞昔布(Parecovib)特耐 艾瑞昔布（恒扬）,目前新上市的有关药物,非甾体抗炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特异性抑制剂 塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络 帕瑞昔布(Parecovib)特耐

14、 艾瑞昔布（恒扬）,目前我院的NSAIDs：,、艾瑞昔布（恒扬),1.历时14年，完全国内自主原研产品 2.打破特异性 COX-2 抑制剂国外垄断地位,关节疼痛、骨关节炎的一线 治疗药物 理想的COX-2选择性抑制剂 安全性更高，依从性更好,34,产品临床疗效,恒扬疗效与塞来昔布相当,35,安全性评估,恒扬安全性比塞来昔布高,适应症,适应症及禁忌症,attention,应用原则,心血管风险 两项大规模临床随机试验：发现特异性COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。,特异性COX-2抑制剂不良反应,特异性COX-2抑制剂不良反应,

15、2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂罗非昔布（万络）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络,2003年12月23日美国FDA发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX-2抑制剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管疾病。,2005年，选择性COX-2抑制剂被禁用于缺血性心脏疾病、心 血管疾病以及外周动脉疾病患者,特异性COX-2抑制剂不良反应可能机制：,特异性COX-2抑制剂正是通过抑制COX-2，显著地抑制了前列腺素(PGI2）的生成，造成前列腺素和血栓素A2平衡失调，引发血栓形成、血压升高等心血管风险。,进展二,环氧酶（COX）/脂氧酶（LOX）双重抑

16、制剂,1.事实： 临床上常发现有些病人服用传统的 NSAIDs后出现支气管哮喘和痉挛 2.机制：白三烯代偿性增加的缘故,1.细胞膜磷脂生成的各种物质及其作用 2.抗炎药的作用部位示意图,NSAIDs对脂氧酶的影响,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸 AA,白三烯的生成增多,COX,LOX,NSAIDs抑制作用,炎症反应,当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。,因此, 开发环氧酶（COX）/脂氧酶（LOX）双重抑制剂可以降低NSAIDs的副作用的另一条有效的途径。,该类药的特点：,1.较强的抗炎作用 2.良好的胃肠耐受性 3.较好的支气管安全性,代表药物：,

17、1.替泊沙林 (Tepoxalin) 2.达布非龙( darbufelone, CI-1004) 3.利克非龙（licofelone,ML-3000） 已开发的有替尼达普、替美加定,进展三,NO供体型NSAIDs,NO供体型NSAIDs,1.NO在胃肠道中具有与PGs相似的保护作用 2.NO-NSAIDs 在体内释放NO和NSAIDs 3.能减轻或消除胃肠道毒副作用,杂合NO-Aspirin化合物设计原理,阿司匹林,NO供体,连接物,阿司匹林,NO,酯化、乙酰化等,化学合成,NO供体,NO,水解等,释放,抗血栓作用,胃肠道 不良反应,（+）,（）,（+）,（+）,体内代谢设想,阿司匹林,杂合NO-Aspirin化合物设计原理,目前已知的NO供体,硝酸酯类； 呋咱氮氧化物类； 偶氮鎓类： 噁二唑和噁三唑类； 亚硝基硫醇类； 亚硝胺类； 无机亚硝酸盐；,国内外学者先后合成了一系列的NO供体型阿司匹林化合物,NO对胃粘膜的保护作用,研究表明，硝酸酯类的NO-NSAIDsNitrofenac能加速乙酸诱发的胃溃疡的愈合，硝酸甘油（一种NO供体）也能剂量依赖性地促进溃疡愈合。,NO对胃粘膜保护作用的机理,1.当损伤因素作用于