CML治疗的回顾与展望.ppt

1,CML治疗的回顾与展望,慢性髓性白血病：流行病学,1.ParkinDM,etal.CACancerJClin.2005;55:74-108.2.WeisbergE,etal.BrJCancer.2006;94:1765-1769.,2004年新发恶性肿瘤1,2010年新发成人白血病2,急变期,CML：自然病程,加速期,慢性期,大多数患者诊断时为CML-CP患者,外周血或骨髓中原始细胞：1%-14%无症状或轻微症状持续数月甚至数年,外周血或骨髓中原始细胞：15%-29%多种细胞遗传学异常持续数月,外周血或骨髓中原始细胞：30%髓外浸润快速死亡,FaderlS,etal.NEnglJMed.1999;341(3):164-172.,BM，骨髓；CP，慢性期；PB，外周血。,马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率,HehlmannR,etal.TheGermanCMLStudyGroup.Blood.1993;82:398407.,羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月,干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率,GuilhotF,etal.NEnglJMed.1997;337:223-229.,使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低,干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。,2001-2006年期间年死亡率降低74%,伊马替尼改变了CML的自然病程,12006年美国癌症协会统计数据,格列卫上市,伊马替尼改变了Ph+CML患者的治疗,aCMLIV;bCMLIIIA;cCMLIII.IFN-,干扰素-；OS,总生存;SCT,干细胞移植,诊断后的时间（年）,生存率(所有疾病分期Ph+CML),0,2,6,4,8,10,16,18,20,22,12,14,0.0,0.2,0.1,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.3,0.4,1995-2008,IFN-或SCTc,1986-2003,IFN-,1983-1994,马利兰,1983-1994,羟基脲,1997-2008,IFN-或SCT+2线伊马替尼b,2002-2008,伊马替尼a,可用最佳疗法5-年OS伊马替尼a93%IFN-或SCT+2线伊马替尼b71%IFN-或SCTc63%IFN-53%羟基脲46%马利兰38%,AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.,伊马替尼改变了Ph+CML的疗效监测方式,CMR，完全分子学反应；IFN，干扰素；IS，国际标准。,最佳治疗反应,IFN,白消安,伊马替尼,完全血液学反应（CHR）,完全细胞遗传学反应（CCyR）,主要分子学反应（MMR）,肿瘤负荷降低a,a与基线相比。,1%2-log,10%1-log,0.1%IS3-log,0.01%IS4-log,0.0032%IS4.5-log,0.0001%IS5-log,CMR4和更深反应,1970,2000,1990,1980,1960,2010,肿瘤负荷,在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关,BranfordS,etal.Leukemia.2003;(17):2401-2409.,在3个月时BCR-ABL减少2vs2-log的患者在24个月时获得的MMR率分别为100%、54%（P2vs2-log的患者在24个月时获得的MMR率分别为86%、0%（P2log(n=12),减少0-2log(n=23),P2log(n=22),减少0-2log(n=9),P0.001,然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效,患者依从性逐月下降,一项在美国进行的14个月研究显示，接受格列卫治疗4个月后，患者依从性开始下降患者用药依从性从第5个月的94%下降到14个月的23%在接受超过12个月的治疗中，平均持久天数为256天,94%,23%,TsangJP,etal.JClinOncol.2006;24(18s):6119.PosterpresentedatASCO2006.,ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重要(AdherenceAssessmentwithGlivec:IndicatorsandOutcomes),研究目的：一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验评估伊马替尼治疗的CML患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗反应是否与依从性相关在比利时34个中心招募的202例CML患者，有169例患者可参与依从性评估患者人群患者平均接受4年伊马替尼口服治疗随访90天评估患者依从性（按医嘱每天服药）,NoensL,etal.Blood.2009;113:5401-5411.,伊马替尼的依从性与较好的治疗反应相关,结果显示在服用药片数与获得的血液学反应（CHRvs95%,CCyR率（%）,12个月获得不同遗传学治疗反应患者获得CCyR可能性,PCyR,MiCyR,miCyR,NoCyR,21,GuilhotF.etal,Blood.2007;110,11.Abstract27.ASH2007OralPresentation.,任何时间获得CCyR，总体生存率更高（IRIS研究）,月,P6-12个月,12-18个月,18个月,未获得CCyR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,24,36,48,60,72,格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深,BCR-ABL%(国际标准),样本分析时间点（月）,0.01(CMR),OBrienSG,etal.Blood.2008;112(11):76.,CMR,完全分子学反应；MMR,主要分子学反应,快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低（IRIS研究）,P=0.048,未进展至AP/BC的患者比例,HughesTP,etal.Blood.2010;116(19):3758-3765.,伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗,1970,2000,1990,1980,1960,2010,2010年及以后,FDA批准尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗,2009,SFDA批准尼洛替尼作为伊马替尼治疗失败的二线药物,尼洛替尼（达希纳）,伊马替尼临床研发,伊马替尼（格列卫）,1960s以前，可用的治疗方案很少,白消安,羟基脲,AlloSCT,-干扰素,获得批准的现有最佳治疗,伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义:慢性期3个月未达到CHR,6个月未达到任何CyR,12个月未达到PCyR,18个月未达到CCyR,任何时间,丢失之前达到的CCyR或CHR加速/急变期疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变,欧洲白血病网(ELN)推荐,ELN2009,JClinOncol27:6041-6051,伊马替尼治疗,治疗失败：3月：90%12月：60毫秒；无一例患者因QT延长而中断治疗报告的任何级别的胸腔积液发生率依然低（1%）；更长时间的随访无新发病例,KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.,尼洛替尼实验室异常发生率低,ALT,谷丙转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶,对于接受尼洛替尼治疗的患者，肝脏和胰腺疾病的发生率分别为1.3%、1.7%较长时间的随访显示无累积的肝脏和胰腺事件的发生因肝胆不良事件导致治疗中断的发生率较低（n=6；2%）,对于伊马替尼耐药患者，虽然达沙替尼START-C研究的总体反应率与尼洛替尼（达希纳TM）A2101研究疗效相当，但A2101的入排标准更严格对于伊马替尼不耐受患者，尼洛替尼（达希纳TM）组患者为耐药且不耐受，达沙替尼组仅为不耐受尼洛替尼A2101是唯一拥有四年随访数据的伊马替尼耐药或不耐受的二线试验达沙替尼用于CML-