成人急性淋巴细胞白血病的治疗及预后.ppt

成人急性淋巴细胞白血病治疗和预后,成人ALL免疫分型：T细胞20%-25%前B细胞70%-75%成熟B细胞5%成熟B细胞：Burkitt型（FABL3）ALL淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤骨髓受累程度不同：若25%骨髓为恶性淋巴样细胞侵犯ALL,成人ALL亚型特征和结果,亚型临床特征复发部位LFS（%）ProBALLt(4;11)/ALL1-AF4(70%)主要骨髓40-50高WBC100,000(26%)(90%)髓系共表达(50%)C-ALL/年龄常50y(24%)主要骨髓30-40Pre-BALL(90%)B-ALLPh/BCR-ABL(40-50%)10器官累及(32%)常为CNS40-50CNS涉及(13%)(10%)年龄50岁(27%),成人ALL亚型特征和结果,亚型临床特征复发部位LFS（%）早TALL纵隔肿瘤(50%)年龄50y(24%)20-30CNS累及(9%)为常CNS(10%)胸腺TALL高WBC50,000(48%)50-60髓外(6%)成熟TALL纵隔肿瘤(75%)20-30青年50y）WBC（B一系）30,000/ul免疫表型胸腺TALLB,早TALL,成熟TALL细胞遗传学正常二倍体核型(?)t(9;22)/BCR-ABL分子基因超二倍体核型(?)t(4;11)/ALL1-AF4对治疗反应达CR时间CR2-4W诱导后MRD10-3-10-4巩固治疗期MRD10-4或,成人ALL不良预后因素,年龄60岁发病时WBC计数30,000/ul（尤对B-ALL）细胞遗传学：t(9;22),t(4;11),8三体CR的延迟4-6周免疫表型：成熟B，前B,成熟B-ALL（FAB-L3）,成人B-ALL：男性为主，1/3患者50岁传统方案CR30-40%长期存活很少儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO在4-6W分次应用CR90%，DFS80%成人B-ALL：参照儿童B-ALL治疗CR率70-80%，DFS近50%,成熟B-ALL,采用上述强烈短期治疗策略B-ALL复发：几乎都在第一年内复发预后因素：高WBC计数LDH（500）髓外或CNS受累老年：较强不良预后因素（与其他成人ALL亚型不同）,与其他成人ALL亚型相同，为不良因素,成熟B-ALL,治疗前诱导阶段：Pred+CTX避免和限制肿瘤溶解综合症VDR+HD-CTX/HD-IFO（分次给予）HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFSB-ALL患者CNS受累率较高HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射若CNS放疗+MTX鞘内毒性较大，故CNS放疗常省略,成熟B-ALL：BMT,ALL-L3，Sig(+),t(8;14)及变异型BMT移植时机：1）接受上述强烈化疗未能CR者2）获CR者：DFS近50%，故不主张在DR1进行BMT,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP：CR率为72-92%成人ALL的多药联合诱导缓解方案参考文献患者中位诱导方案完全缓解率数量年龄(%)Hoelzer等36825V,P,D,Asp,Cy,Ara-C,6-MP74Hussein等16828V,P,Dox,Cy68Linker等10925V,P,Asp,D88Mandelli等54130V,P,D,Asp,+/-Cy80Fiere等51133V,P,D,Cy或V,P,Cy,Z76Larson等19732V,P,Asp,Cy,D85Kantarjan等12839V,Dex,Cy,Dox91,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP基础上加用CTX或Ara-C：总CR率不可能明显变化对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALLCR率，DFS和OSHD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案快速诱导缓解诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS,成人ALL缓解后治疗,前B，T-ALL缓解后治疗,药物：诱导缓解相似4-5种药物加用MTX，6-MP，6-TG，CTX，HD-Ara-C，Vp-16时间：1-3年方案：6-MP/d，MTX/w，VP/qm结论：任何随机研究均未显示维持治疗优越，但不进行维持治疗，与历史对照相比疗效差，强烈诱导缓解治疗OS25-50%,成人ALL缓解后治疗随机化研究,参考文献患者缓解后方案维持中位无白血病(年)数量缓解生存持续时间(月)Sackman-Muriel等112L-Asp或是20NG无是13NGFiere等146D+Ara-C或是NG38%(3年)无是NG0Ellison等2776-MP,MTX或是20.4NGAra-C,D是21NGStryckman等100MTX,Ara-C,6-TG,是NG40%(5年)然后+/-L-Asp是NG40%(5年)Fiere等572Ara-C,L-Asp,D或Z是2229%(8年)或强化，然后auto-BMT否1534%(8年)或强化，然后allo-BMT否2046%(8年)Forman等117是，但不特异是NG55%(2年)或allo-BMT否NG66%(2年)Attal等135MTX,Ara-C,然后allo-BMT否NG71%(3年)或强化，然后auto-BMT否729%(3年)或强化,然后auto-BMT+L2否1027%(3年),缓解后治疗新策略,成人ALL大多数CR大多数复发既往方案未解决上述问题新策略据预后因素选择缓解后治疗方案,前B和T-ALL（低危组）,无不良细胞遗传学异常年龄100,000/ul获得CR4-6周,高危组,特征：B细胞WBC100,000/ul和/或不良预后因素标准方案预后差3年DFS预计0-20%60岁以上也是预后不佳患者,高危组,年轻高危患者：若有合适供体CR1AlloSCT法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后AlloSCT_AutoSCT或化疗随访中位97个月：AlloSCTOS44%p=0.009化疗11%,优于,Ph1(+)ALL,占成人ALL1/4缓解：Ph1（+）和（-）患者频率相同长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFSAlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%)无关供体资料也有类似结果方法：有合适供体：CR1AlloSCT应在缓解后马上进行否则易于复发,方法：60岁Ph1+ALL患者微小移植免疫治疗新策略：针对BCR/ABL融合基因产物反义分子或特异酪氨酸激酶抑制剂,t(4;11)ALL,约占成人ALL5%表型为前B细胞，常表达髓系抗原高危亚型中进行异基因SCT（CR1）疗效最为显著，DFS60%HD-Ara-C和MTN强化治疗改善延长DFS强化治疗后PCR检测t(4;11)为可靠预测指标,年龄60岁ALL患者,约占成人ALL1/3特点：年迈化疗耐受性较差生物学预后特征Ph1(+)比例高尽管大多数患者可达CR，DFS较差大部分研究不包括老年患者方向：支持治疗（G-CSF，GM-CSF）改进自体SCT和“微小”移植开展新型药物,小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合G-CSF治疗急性髓系白血病多中心临床研究,CAG临床治疗协作组沈志祥,研究背景,6080%初次诊断AML患者获得缓解2040%对化疗原发耐药成为难治患者大部分获得缓解患者在3年之内会复发复发难治的AML预后较差,研究背景,AML幼稚细胞均有G-CSF受体表达G-CSF可刺激白血病CFU-AML增生长期使用可能诱导AML细胞分化,研究背景,G-CSF可能通过促使静止的G0期细胞进入细胞周期并增强细胞内药物的代谢G-CSF联合阿糖胞苷和蒽环类药物可以增加对CFU-AML的细胞毒性,研究背景,1995年，K.Yamada等人设计CAG方案治疗复发AML，83%患者获得CR本研究为CAG方案在中国的多中心临床研究的中期临床总结,研究对象,2001年6月2002年6月，59例患者进入本研究男性28例，女性31例。年龄1581岁，平均年龄50.1岁17.6,研究对象,FAB亚型分布：M03例M14例M29例M31例M49例M511例MDS-RAEBT9例慢粒急非淋变2例淋巴瘤合并急性杂合性白血病1例,研究对象,疾病状态分布：初治25例：未曾接受化疗患者18例接受1个疗程未缓解者7例,研究对象,疾病状态分布：复发12例难治22例难治白血病设定：新诊断患者经至少2疗程DA或HA诱导化疗未缓解者,治疗方法,CAG诱导方案：Ara-C10mg/m2/q12h，皮下注射，114天ACR57mg/m2/天，静脉注射，18天G-CSF200mg/m2/天，皮下注射，114天,研究方法,CAG方案说明：中性粒细胞5109/L时，减少G-CSF的剂量或暂时停用G-CSF如果1个疗程未取得CR，可接受第2疗程治疗,研究结果,59例患者中：完全缓解18例部分缓解23例治疗无效18例总有效率：69.5%,研究结果,18例未曾化疗初治患者：完全缓解4例部分缓解8例治疗无效6例总有效率：66.7%,研究结果,7例曾接受1个疗程未缓解者：完全缓解4例部分缓解2例治疗无效1例总有效率：85.7%,研究结果,12例复发患者：完全缓解3例部分缓解6例治疗无效3例总有效率：75.0%,研究结果,22例难治患者：完全缓解7例部分缓解7例治疗无效8例总有效率：63.6%,研究结果,9例MDS-RAEBT患者：完全缓解4例部分缓解2例治疗无效3例总有效率：63.6%,毒副反应,血液学毒性：骨髓受抑严重白细胞减少(WBC1109/L)23例，其中3例WBC0.2109/L并伴有感染严重血小板减少(PLT20109/L)37例，其中22例出现浅表性出血,毒副反应,非血液