分子生物学 信号转道.ppt

细胞信号转导异常与疾病,随着受体-信号转导系统研究的深入和发展，已证明，受体是各类细胞中普遍存在的调节蛋白；受体通过其信号转导系统，调节控制着细胞的各种活动，在维持生物机体的完整、统一和协调各种生物功能中起重要作用。受体信号转导系统是一个十分复杂的网络，它的活动处于各个层次的严格调控之下，同时它又几乎控制着细胞内几乎所有的生命活动，如细胞生长，分化，代谢等各种功能，参与维持着机体的自稳调节（hemeostasis），维持机体的完整、统一。当此信号转导系统出现异常时，就会导致自稳调节紊乱，进而造成疾病。,几乎所有疾病或多或少地均与受体信号转导过程异常有关。受体信号转导异常性疾病，包括信号和信号转导两个方面异常所导致的疾病；前者可以是信号产生过多或过少，体内某种信号的拮抗因素过多或产生某种信号的自身抗体；后者指受体后信号转导途径发生障碍。导致受体信号转导异常的病因，可以是遗传性的，自身免疫性的或继发性的。异常可发生在受体水平，或发生在受体后信号转导途径中，通过过强或过弱信号转导引发疾病。人们已经并试图进一步用药物调控的办法，从信号转导水平来纠正这些异常，从而作为治疗疾病的新途径。,信号转导异常的原因和机制,一、信号转导异常的原因生物学因素通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,TLR(Toll-likeReceptor),果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白,跨膜受体胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。,理化因素,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射,遗传因素,染色体异常信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变如TSHR的失活性突变TSH抵抗征功能获得性突变如TSHR的失活性突变甲亢,显性负性作用（dominantnegativeeffect）：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用。这种作用被称为显性负性作用。具有显性负性作用的突变体被称为显性负性突变体（dominantnegativemutant)。,组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。重症肌无力自身免疫性甲状腺病抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：刺激型抗体阻断型抗体,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。,内环境因素,二、信号转导异常的发生环节,无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。以尿崩症为例ADHV2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时激活GsAC活性PKA使微丝微管磷酸化促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制尿量减少,尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：ADH分泌减少中枢性尿崩症ADH-V2受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常,集合管上皮细胞对ADH的反应性降低,家族性尿崩症,不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病,第三节细胞信号转导异常与疾病,一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体TPK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常2.自身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体的抗体,Insulinpathway,二、受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码Gs的基因突变所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,信号转导通路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,三、多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强生长因子产生增多多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达突变使受体组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,细胞内信号转导蛋白的改变如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,BetalycnEndoglin,（TGF-）2,TGF-途径,（）,高血压心肌肥厚,说明信号转导在疾病发展中的作用,1.促心肌肥厚的信号：牵拉刺激直接导致信号转导、基因表达改变促进分泌生长因子、细胞因子激素信号CA、Ang、ET-1GPCR细胞增殖局部体液因子TGF-FGF,2.激活的信号转导通路,细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化,H+外流增加、Na+内流增加,心肌细胞被拉长、膜变形,Na+内流,PI-3K,JAK-STAT,（一）神经信息分子异常谷氨酸的毒性作用与疾病,神经系统任何与信号转导相关的分子（如神经递质、受体、离子通道及胞内信使系统），无论是获得性或是遗传性的，结构性或功能性的改变，均可导致神经系统信号传递的异常，引起某些疾病或参与疾病的病理过程。对某种疾病而言，可以有不止一种异常信号传导相关的分子介入；而同一种信号传导相关分子的异常，又会参与不同疾病的发病过程。这里仅以谷氨酸的兴奋性毒性作用与相关疾病为例简要介绍于后。,谷氨酸与脑缺血和脑外伤性神经元死亡,在脑缺血和脑外伤时，细胞外液中谷氨酸浓度显著升高，其升高的程度和持续时间与脑损伤体积的大小呈正相关；同时细胞外K+浓度升高，神经元去极化，谷氨酸释放增加，同时细胞能量代谢障碍，破坏了质膜上高亲和力载体的重摄取能力，致使谷氨酸大量聚积，激活NMDA受体和非NMDA受体，Ca2+内流及钙库Ca2+释放，造成细胞内Ca2+浓度过高和细胞死亡。短暂全脑缺血，可引起海马CA1区锥体细胞大量死亡，而其他部位的神经元相对不受影响，这种区域的敏感性可能与CA1区NMDA受体和非NMDA受体密度较高有关。,谷氨酸与AD、HD性神经元损伤,早老性痴呆（AD）患者和亨廷顿病（HD）患者脊髓和脑组织对谷氨酸摄取能力下降，将NMDA受体激动剂注入大鼠纹状体，纹状体细胞死亡的特征与亨廷顿舞蹈病患者相似；用非NMDA受体激动剂持续、缓慢地注入蛛网膜下腔，可引起大鼠下肢瘫痪，类似肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的症状。认为这种神经元的慢性变性死亡，可能是谷氨酸转运体的摄取能力下降，造成谷氨酸对细胞产生缓慢的毒性作用所致。,谷氨酸参与惊厥,癫痫患者的大脑皮质，海马内谷氨酸含量明显升高；部分癫痫患者还可见谷氨酸的升高早于癫痫发作；伴有硬化灶的癫痫患者，可因锥体细胞的坏死导致NMDA受体数量增多（上调），脑损伤所致疤痕的形成或局部神经环路破坏，导致去神经增敏，都造成神经元高度兴奋，容易产生癫痫样活动。电惊厥或化学“点燃”动物的海马、杏仁核内谷氨酸的浓度明显升高，且惊厥发作的严重程度与谷氨酸升高的程度有关。,NMDA受体兴奋致癫痫的细胞内机制,NMDA受体兴奋致癫痫的机制可能是Ca2+内流，以及Ca2+或其他第二信使对核内信使c-fos、c-jun等即刻反应基因的激活，通过与靶基因AP-1位点的结合，调控靶基因的转录，促进一些神经肽（如脑啡肽，强啡肽）的合成，而影响癫痫的发作，促使神经纤维“发芽”，构建新的神经环路，以影响癫痫电活动的扩散。电惊厥或化学“点燃”动物的海马、梨状皮质和大脑皮质可发现基因的表达及蛋白的合成，如能阻止它的表达，则可减弱“点燃”的形成。,（二）受体异常参与疾病哮喘的发病机制,受体对气道功能的调节气道的正常功能如平滑肌的收缩与舒张，过敏介质的释放与抑制，粘液的产生、分泌与清除，以及粘膜的运动等，均由受体介导。-AR介导舒张气道平滑肌，抑制过敏介质释放，促进粘液清除和增加纤毛运动.-AR的作用恰恰相反，是促进气道平滑肌收缩。在正常情况下，二者处于动态平衡中。此外发现H1-R与H2-R，PGF2-R与PGF2-R,在气道中都介导截然相反的生物效应。但M-AChR和白三烯受体（LT-R）等都介导平滑肌的收缩效应。,受体失衡与哮喘,-AR激动剂可有效治疗哮喘，但长期应用，疗效逐渐减小，导致耐受或失敏（失敏时有受体内移）。钙拮抗剂和M-AChR阻断剂的作用均需要相应受体介导；皮质激素类药物既可通过激活自身受体，产生调脂蛋白之类的调节物质，对细胞膜磷脂代谢产生影响，抑制白三烯等过敏介质的产生，达到治疗的目的，又可促进内移的-AR“再现”于膜表面，从而有利于-AR激动剂发挥治疗作用。,实验性过敏哮喘豚鼠上发现，哮喘时和受体原来的平衡被打破，在受体明显减少的同时，受体却明显增加，从而发生气道痉挛。还发现，哮喘时，-AR和M-AChR间原来的平衡也被打破，前者明显减少，后者明显增加；从哮喘发作一开始，H1-R的数量就明显增加，而H2-R的数量却明显减少，导致二者原来的平衡破坏，同时H1-R对组织胺刺激的敏感性，又较正常增加10倍，即仅需要正常量的1/10就能引起气道平滑肌的收缩。,受体后信息物质失衡与哮喘,哮喘时受体后信息物质(cAMP,cGMP)含量间的平衡被打破，从哮喘一开始cGMP含量就大为增加，cAMP/cGMP的正常比值降低，随着哮喘病程的发展，cAMP的含量逐渐降低，此变化与-AR数量减少完全一致。哮喘发病机制的受体平衡失调学说认为，介导不同生物效应的各个受体之间的平衡，在维持正常气道功能中起着关键作用。过敏性哮喘时，这种平衡遭到破坏：介导促进平滑肌收缩和加速介质释放的一些受体（-AR、M-AchR、H1-R）的数量增多，对激动剂的敏感性增强；而介导相反效应的一些受体（-AR,H2-R）的数量则大为减少；因而有利于哮喘三个主要病理生理过程的发展。因此，在哮喘的治疗中应防止失调，或纠正已失调的平衡。,皮质类固醇能通过抑制磷脂酶A2和磷脂酶C的活性，阻止磷脂的分解，从而阻断IP3，DAG和花生四烯酸的产生，有利于防止M-AChR、白三烯受体和H1-R等介导的不利于机体的变化。从受体后机制看，它们对平滑肌收缩和舒张的调节作用，都是通过Gs和Gi对AC-cAMP-PKA系统的双相调节，和Gq-PLC-IP3,DAG-PKC-Ca2+/CaM系统，再经肌球蛋白轻链（MLC）激酶介导实现的。可见受体间功能失衡均需通过受体后信号转导通路（PKA、PKC系统）失衡途径方可导致哮喘。,（三）受体的自身抗体与疾病,受体可产生自身抗体多数受体的化学本质是蛋白质，它们都有抗原性，即受体蛋白上存在着特异的抗原决定簇；但在机体免疫自稳作用下，正常机体并不产生受体的自身抗体；然而，由于遗传缺陷之类内因的存在，或在感染等外因作用下，机体不再能免疫麻痹自身抗原，破坏了原有的免疫动态平衡，发生了对受体的病理免疫反应，因而表现为自身免疫病。,受体自身抗体的种类,分为两类：封闭性抗体：此类抗体可阻断受体与递质，激素的结合，造成一种抗递质、激素状态；或加速受体的降解，降低受体的浓度，使之不足以介导正常的生物效应。如重症肌无力的烟碱-乙酰胆碱受体抗体就属于这一类抗体。刺激性抗体：此类抗体能模仿正常情况下激活的受体的作用，它们能激活受体，使靶细胞功能异常亢进。如胰岛素受体抗体和促甲状腺素受体抗体等都属于这一类抗体。,与受体自身抗体相关的疾病,A乙酰胆碱受体的自身抗体与重症肌无力有关；B促甲状腺激素受体的自身抗体与弥漫性毒性甲状腺肿有关；C甲状旁腺激素受体的自身受体的抗体与肾功能衰竭继发性甲状旁腺功能亢进有关；D胃泌素受体的自身抗体与恶性贫血有关；E受体的自身抗体与哮喘，过敏性鼻炎有关；F促卵泡激素受体的自身抗体与闭经有关；G胰岛素受体的自身抗体与胰岛素抵抗性糖尿病伴黑色棘皮症有关。,（四）自身免疫性受体病重症肌无力,重症肌无力患者有特异性免疫应答反应患者血浆中有自身产生的特异性乙酰胆碱受体抗体，和被乙酰胆碱受体致敏的细胞和分泌乙酰胆碱受体抗体的细胞；其自身免疫攻击的靶是神经-肌肉接头处突触后膜上的N-AChR。用这些特异的乙酰胆碱受体抗体，或特异的免疫活性细胞可作重症肌无力的被动转移。若用N-AChR主动免疫动物，可致实验性自身免疫性重症肌无力。同时采用相应免疫措施可防治实验性自身免疫性重症肌无力。,重症肌无力有细胞免疫依赖性,在实验性自身免疫性重症肌无力急性期动物的神经-肌肉接头处可见明显的淋巴细胞浸润，提示细胞免疫参与重症肌无力的发病机制。进一步研究发现，自身免疫应答性T细胞对乙酰胆碱受体的应答是特异性的；重症肌无力病人血浆中T/B细胞的比值较正常人低，其B细胞增多，可能与重症肌无力病人胸腺中合成N-AChR的抗体（N-AChRA）有关；重症肌无力病人细胞增殖明显，且与病情严重程度一致；重组白介素2（IL-2）及T细胞亚群对重症肌无力病人的N-AChRA水平有影响；重症肌无力病人的IL-2异常是在基因转录水平，而非蛋白翻译水平。,补体参与重症肌无力的发病过程,研究发现重症肌无力活动期病人血清中补体减少，其减少程度与病情的严重程度相一致。实验性自身免疫性重症肌无力动物的神经-肌肉接头突触后膜区可见N-AChRA和补体形成的免疫复合物沉积，这可能是N-AChRA与突触后膜上的N-AChR结合后激活补体，而破坏突触后膜。在用重症肌无力血清制备动物模型时发现，若接受注射的啮齿动物体内补体不足，则实验失败。提示在重症肌无力的发病机制中，补体的参与是必要的。,胸腺在重症肌无力的发病中起重要作用,乙酰胆碱受体在胸腺中致敏：研究发现，胸腺含有肌原细胞（myogeniccells），它具有骨骼肌的特性，表面有N-AChR；胸腺中有与银环蛇毒结合的细胞；胸腺中有能分泌N-AChRA的B细胞和T细胞；胸腺多肽激素（thymiepolypeptidhormone）对胸腺中抗原特异性辅助性T淋巴细胞可能起促进作用。提示，胸腺内发生N-AChR致敏，再通过胸腺激素和辅助性T细胞的作用，而于体内不同部位产生抗体。,N-AChRA自身免疫反应的启动：,重症肌无力的本质是自身免疫应答异常，但对其机制知之甚少，一般认为与胸腺有关。胸腺慢性、持续性病毒感染，可使胸腺上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上的N-AChR的抗原性之间有交叉，即胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的N-AChR，于是启动自身免疫。,重症肌无力的泛化自身免疫,重症肌无力主要是由N-AChRA介导的自身免疫性疾病，以后的研究已将之由体液免疫泛化到细胞免疫和补体。进而发现，在这类病人的血清中还可检查出抗骨骼肌的抗体、抗甲状腺抗体等，表明其免疫攻击的靶细胞已泛化。同时还泛化到其它系统。这里仅就对中枢神经的影响做些简要介绍。研究发现：在既患重症肌无力又有癫痫大发作病人的脑脊液中测出抗肌肉和抗脑N-AChRA；在重症肌无力又有脑电异常的患者的血和脑脊液中均测出此抗体；用N-AChR主动免疫动物，可诱发脑电异常；表明，重症肌无力病人的癫痫可能与其脑乙酰胆碱受体异常有关。,重症肌无力时中枢神经受累,锥体束受累：临床观察发现，重症肌无力病人伴有锥体束征，病人经免疫治疗后，随着重症肌无力病情的好转，其锥体束征也消失；伴有锥体束征的重症肌无力病人脑脊液中乙酰胆碱受体的抗体滴度和IgG均明显高于不伴有锥体束征者；伴有锥体束征的患者，鞘内有异常高的IgG。中枢神经自身免疫模型的建立：研究发现，重症肌无力病人血清中的抗神经-肌肉接受处N-AChRA可与大鼠中枢神经系统中的结合，进而建立了AChR的中枢神经系统自身免疫模型。,听觉受累：用听觉电生理的方法发现，在部分重症肌无力病人中，可在脑干记录到听觉诱发电位，认为重症肌无力病人有中枢听神经受累；用从N-AChRA阳性血清中提取的IgG，注入动物脑室后发现，脑干听觉诱发电位异常。中、高级精神活动受累：还发现不少重症肌无力患者有记忆障碍、精神障碍、睡眠中快动眼慢波减少等症状。植物神经受累：可见眼干，少涎，便秘等症状。由许贤豪率先提出的自身免疫性烟碱型-乙酰胆碱受体抗体泛化损害，和泛化产生的泛化自身免疫学说，是一个很有价值，值得关注的研究课题。,（五）受体信号转导异常与心血管疾病,受体-效应器偶联机制异常又称为“受体后缺陷”(post-receptordefect)。受体-效应器偶联机制，涉及一系列受体-信号转导系统（如Gs-AC-cAMP-PKA系统、Gi-AC-cAMP-PKA系统、Gq-PLC-IP3、DAG-PKC系统等所引起的级联反应及其相互调制），其作用非常重要，非常广泛，非常复杂，它们功能活动的异常对疾病的发生、发展、治疗与预防都有重要影响。,受体后信号转导异常与心力衰竭,已知心力衰竭患者，交感神经功能亢进，循环血中儿茶酚胺含量增加。由于儿茶酚胺具有正性肌力作用，这种增高具有代偿意义，但如长期过度增高，则可导致相反的结果。心力衰竭时，心肌组织内1-AR密度减少（下调），而2-AR的数量无变化。1-AR减少的主要原因是合成减少，但也有降解增加。同时-AR失敏。心力衰竭时，由于Gi增多或Gs功能紊乱，可造成-AR的正性肌力作用减弱，通过Gi介导的M-AChR的负性肌力作用增强。心力衰竭时，心肌局部产生的NO能促进心肌舒张，减弱-AR介导的正性肌力作用；外源性NO或SP，均可刺激内皮细胞释放NO，使人左心舒张。这种作用可能是激活GC产生的cGMP直接抑制心肌细胞的缓慢钙内流，也可能与NO的细胞毒作用，诱发细胞凋亡的作用或心肌氧的消耗有关。,受体信号转导异常与高血压和左心肌肥厚机体血压的维持受控于中枢神经系统、交感-肾上腺素系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统和血管内皮松弛因子-收缩因子系统，上述这些系统的功能活动又受内外环境的影响而变化。近年来，有关肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、磷脂酶等基因，内皮细胞功能和合成酶基因的表达及其受体信号转导异常与高血压发病和心肌肥厚的关系已受到高度重视，并为高血压病的防治提供新的概念和防治原则。,高血压发病的肾上腺素受体(-AR)失敏学说,在血管平滑肌细胞膜上有多种信息物质的受体，它们调制着血管的收缩和舒张运动。介导血管舒张效应的受体有：-AR，前列腺素受体（PG-R）、组织胺受体（H-R）、5-羟色胺受体（5-HTR）等。当它们被激活后，通过Gs激活AC-cAMP-PKA信号转导系统引发的级联反应，最终导致血管扩张。介导血管收缩效应的受体有肾上腺素受体(-AR)，它是通过Gi抑制AC-cAMP-PKA信号转导系统，来介导血管收缩效应的受体,若交感-肾上腺功能持续亢进，大量NE持久作用于-AR引起失敏，导致-AR-Gs-AC系统活性降低，扩张血管功能减弱，收缩血管功能加强。由于AC-cAMP-PKA系统还与前列腺素受体，腺苷受体偶联（即这是它们共用通路），它们的舒张血管作用也相继受到影响，从而表现为血管扩张反应迟钝，效率减低。过量的和过度兴奋的效应，最终导致高血压病。由此可见，-AR失敏在高血压的发病中起重要作用。,高血压时，由于长期血压增高产生的机械刺激是最早和最重要的刺激，这种机械刺激可导致心肌细胞内信号转导和基因表达的改变，还能促进全身或局部分泌血管活性物质、生长因子和细胞因子等的改变；所有机械和化学信号的相互引发、相互作用，共同组成心肌肥厚发生和发展的调制环路。,高血压时压力超负荷及心肌细胞机械性伸长，可使循环和局部血管紧张素II(AngII)分泌增多，是负荷过重导致早期心肌肥厚的重要原因；儿茶酚胺是导致心肌肥厚发生的重要信号分子，心肌多种生长因子分泌增多也参与心肌肥厚的形成。机械刺激，激动1-AR，AngII-R，和生长因子受体，均可通过Gq蛋白，激活PLC；或经激活机械敏感的离子通道，提高胞内钠和钙的浓度，或经PLC-IP3途径使胞内钙浓度升高，均可使心肌细胞蛋白质合成增加。,经PLC-DAG/Ca2+途径，激活PKC，再经PKC激活细胞膜上的Na+/H+交换蛋白，通过细胞内碱化，促进细胞增生；或由PKC使原来成熟心肌回转到胚胎期心肌细胞基因表达模式，促进细胞增生；或PKC经Raf1-MEK-MAPK/ERK途径激活MAPK，心肌细胞牵拉所致的MAPK激活还与小G蛋白Rho家族有关；激活的ERK能转入核中，通过使转录因子的磷酸化调节基因表达，如c-fos等基因的表达；激活的MAPK还可通过S6激酶途径，促进核糖体中蛋白质的翻译，促进心肌细胞的增殖；MAPK还可通过激活JNK和p38的磷酸化，导致细胞损伤修复，并参加心肌肥大的形成。,受体后信号转导异常与假性甲状腺功能低下,如患假性甲状旁腺功能底下(PsPH)者的主要病变，在于甲状旁腺激素(PTH)受体(PTH-R)后的信号转导系统有缺陷，即与PTH-R相偶联的Gs数量减少，而Gi则正常，从而抑制AC生成cAMP的作用，降低胞内cAMP的水平，进而抑制由PKA激活的级联反应，导致出现甲状旁腺功能底下；由于AC-cAMP-PKA途径是促甲状腺激素，催乳素和胰高血糖素等受体的共同受体后信号转导通路，故该病患者常有上述激素功能底下的表现。所不同的是，不同激素系统是以不同的效能与Gs相偶联；由于PTH系统对Gs的需求量最高，因Gs量不足所致抗PTH性也最明显，临床表现也最明显。可见PsPH属于一种受体后缺陷性疾病。,二、受体-信号转导与临床用药和新药开发,（一）受体-信号转导与临床用药受体敏感性和数量变化与心血管药物作用及不良反应的关系“受体反应亢进症”又称“受体过敏综合征”临床表现为心动过速，心电图ST段下移和T波低平或倒置等，多发生于青壮年妇女，与心肌病或冠心病，易被认为是受体反应过敏或受体增多的一种心血管受体病，用受体阻断剂治疗有良效，服药后心电图恢复正常，症状消失，故可作为诊断实验。,临床常见甲亢病人有心动过速和心功能增强等症状，可能与甲状腺素增加心肌中受体数量有关。动物实验证明，T3能增加心肌中受体，切除甲状腺后心肌中受体减少，甲亢病人用受体拮抗剂有效，与其拮抗过高的受体功能有关。,慢性充血性心衰时，体内特别是血中儿茶酚胺（CA）持续增高，通过受体下调，可导致心肌细胞上受体数量减少，用受体拮抗剂有效。而利血平化动物，因体内儿茶酚胺被耗竭，可见受体上调，但对外源性的CA反应过敏。久用无内在拟交感活性的普萘洛尔可使受体增加，突然停药可致“停药反应”，而用有内在拟交感活性的受体阻断剂可望避免这一不良反应较轻。,可乐定降压机制之一是兴奋中枢、外周突触前膜2受体，减少NE释放，在用药期间2受体数向下调节，2数量减少，若突然停药，NE释放随即增加，可出现反跳现象。老年人心血管受体减少，可能是老年高血压用受体阻滞剂的疗效不如青年病人的原因。,停药综合征,停药综合征是一个长期、持续使用与受体有关药物中必须切实注意的问题；当神经递质或激素释放过多，受体过度兴奋，出现功能亢进时，如交感-肾上腺功能亢进或甲状腺功能亢进时，患者可出现心率增快等一系列-AR兴奋性症状，临床用-AR阻断剂治疗能取得满意的疗效，常长期持续用药，以控制症状，若突然停药，很易引发停药综合征，出现更加严重的-AR兴奋性症状，甚可导致死亡。机制：受体拮抗剂虽可阻断肾上腺素和/或甲状腺素的兴奋作用，缓解临床症状，但并未从根本上减少这些信息物质的释放，甚至由于反