第十三章-免疫性溶血性贫血

1,第十三章免疫性溶血性贫血,2,因机体免疫器官产生抗红细胞抗体，红细胞表面本身的抗原或红细胞与外来抗原结合，在有或无补体参与下，同抗体发生反应，引起红细胞凝集或溶解，出现溶血。这种由抗体参与溶血反应的贫血称为免疫性溶血性贫血。本病属于红细胞外在缺陷，是较为常见的一类获得性溶血性贫血。据病因其主要分为自身免疫性（最常见）、同种免疫性和药物免疫性溶血性贫血。,3,第一节自身免疫性溶血性贫血,自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是由于机体免疫功能异常，产生抗自身红细胞的抗体，导致红细胞破坏加速造成的获得性溶血性贫血。,一、疾病概述,4,按抗体最适作用温度分类：1.温抗体型：抗体作用于红细胞的最适温度为37C，主要是IgG。是不完全抗体，在盐水介质中不能使RBC凝集，其多吸附于RBC表面使RBC致敏。这类贫血也称为温抗体型自身免疫性溶血性贫血，占自身免疫性溶血的大多数(80.1)。2.冷抗体型：抗体主要是IgM，在04C作用最强。是完全抗体，在盐水介质中可使RBC凝集或溶解。冷凝集素性IgM多见于冷凝集素综合征(CAS)。D-L(冷热)抗体（IgG）见于阵发性冷性Hb尿(PCH)。按病因可分为：原发性和继发性。原发性较为多见，原因不明。继发性常见于下列疾病：1）淋巴系统肿瘤：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等。2）其他自身免疫性疾病：SLE、RA、溃疡性结肠炎等。3）感染：支原体肺炎、传染性肝炎、传单。4）肿瘤：卵巢肿瘤、胆管肿瘤、肾肿瘤。,病因与分类,5,机制,1.自身抗体产生某些因素作用于细胞表面，使RBC膜的抗原性发生改变，产生抗RBC自身抗体；某些因素刺激产生的抗体与RBC抗原进行交叉反应；淋巴组织系统的病变可使免疫组织丧失识别自身RBC的能力，产生抗体；免疫调控功能紊乱等。2.溶血机制由单核-吞噬细胞介导的血管外溶血：多见于温抗体型。单核-吞噬细胞表面有IgG的Fc受体，可识别与RBC结合的IgG-Fc片段。介导了巨噬细胞的吞噬作用，将RBC完全或部分吞噬。不一定需要补体参加，但补体的参加可与IgG起协同作用，促进RBC被吞噬，极少数患者甚至可发生血管内溶血。由补体介导的血管内溶血：多见于冷抗体型，自身抗体多为IgM，一般存在于血浆中。,6,临床表现,1.温抗体型AIHA：见于各种年龄，女性较多。临床表现轻重不一。大多数起病缓慢，表现为慢性溶血(血管外溶血)，少数表现为急性溶血。常见症状有贫血、黄疸、发热、脾肿大和肝肿大。继发性病例还有原发病的症状。少数病人同时出现血小板减少性紫癜，称为Evans综合征。2.冷抗体型AIHA：有两种类型：冷凝集素综合征：继发者多继发于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症和淋巴瘤。原发者多见于老年人。病人除贫血和黄疸外，在寒冷季节暴露较久，可出现手足发绀，复温后消失。少数可发生Hb尿和含铁血黄素尿等血管内溶血表现（血管内/外溶血）。阵发性冷性Hb尿症：原发性少见。常继发于梅毒或病毒感染，受冷后突然发病，出现寒战、发热、血红蛋白尿及肝脾肿大等血管内溶血表现。,7,检验,1.一般溶血检验：血象为红细胞减少、Hb降低、红细胞大小不等，常见球形红细胞和幼红细胞。在冷抗体型可见红细胞自身凝集。骨髓象为增生性贫血的表现。少数患者(Evans综合征)伴血小板减少。2.抗人球蛋白试验(Coombs试验)：是诊断本病的重要依据。分直接和间接两种。直接抗人球蛋白试验是测定红细胞表面的不完全抗体，间接试验是测定血浆中游离的不完全抗体。本病患者大部分直接试验阳性，少数间接试验阳性。3.冷凝集素试验：冷抗体型自身免疫性溶血性贫血为阳性试验结果。4.冷热溶血试验：阵发性冷性血红蛋白尿症患者阳性。,8,诊断与鉴别诊断,1温抗体型自身免疫性溶贫：是以温抗体及(或)补体导致的AIHA，少数病人病因不确定，诊断为特发性，多数患者检查发现为某些疾病的临床表现的主要综合征之一，诊断为获得性。对于获得性溶贫的患者，RBC渗透脆性试验阳性，血涂片中可见较多球形RBC，直接Coombs试验阳性，近期无输血和特殊药物史，临床表现符合，可考虑本病的诊断。一般温抗体型自身免疫性溶血性贫血的免疫实质分为三型，抗IgG(35)、抗IgG加抗C3d(56)和抗C3d(9)。病毒性感染所致本病多见于儿童，呈急性型，临床可出现Hb尿，此类病人为C3dg(为补体受体CR4的配体)或IgG加C3dg，故DAGT均为阳性，少数可出现D-J抗体。结缔组织疾病如SLE患者Coombs试验阳性率较高，但出现溶血的少，如发生溶血表示病情进展，预后较差。白血病和淋巴瘤患者也可导致自身免疫性溶血性贫血，但有些淋巴瘤溶血时，Coombs试验可出现阴性结果。,9,2冷凝集素综合征：冷凝集素所致的AIHA的抗体在32以下起作用，冷水诱发的肢端紫绀可出现。结合临床表现，冷凝集素试验阳性，抗体效价可高达1：100016000，直接Coombs试验C3阳性。冷凝集素几乎都是IgM，其固定补体为C3d，红细胞溶解以C3d介导为主。应注意与C3阳性的其他免疫性溶血进行鉴别。3阵发性冷性Hb尿症：具有典型的临床表现，冷热溶血试验阳性是诊断的重要依据。应注意与PNH、行军性Hb尿及肌红蛋白尿相鉴别。,10,二、自身免疫性溶血性贫血常用检验方法,(一)抗人球蛋白试验(Coombs试验)【原理】分为检测RBC表面有无不完全抗体的直接试验(DAGT)和检测血清中有无不完全抗体的间接试验(IAGT)。在AIHA的患者中，这种自身抗体能与表面有相应抗原的RBC相结合，RBC致敏但不发生凝集，直接试验应用抗人球蛋白试剂(抗IgG和/或C3d)与红细胞表面粘附的IgG分子结合，因RBC表面存在自身抗体，RBC结合在一起，出现凝集反应。间接试验应用Rh(D)阳性O型正常人RBC与受检血清混合孵育，如血清中存在不完全抗体，RBC致敏，再加入抗人球蛋白血清，可出现凝集反应。【结果】正常人直接和间接试验均为阴性。【临床意义】1自身免疫性溶贫、冷凝集素综合征、新生儿同种免疫性溶血、PNH、药物性免疫性溶血等直接试验阳性，当抗体与RBC结合后，有过剩抗体时直接和间接试验均为阳性。其他如结缔组织病、淋巴细胞增殖性疾病、肿瘤、传单、某些慢性的肝肾疾病等直接试验可出现阳性结果。2本试验对免疫性溶血的诊断特异性较强而敏感性较差，易出现假阴性结果。患者RBC表面IgG量少，试剂效价不高，自身抗抗体亲和力较低，发病初期应用大量肾上腺素等均可出现假阴性结果。,11,(二)冷凝集素试验【原理】冷凝集素综合征的患者血清中存在冷凝集素，其为完全抗体属IgM，在低温时可使自身红细胞、O型红细胞或与受检者血型相同的红细胞发生凝集。凝集反应的高峰在04，当温度回升到37时凝集消失。【结果】正常人血清抗红细胞抗原的IgM冷凝集素效价(4)1：32。【临床意义】病理性冷凝集素存在时一般滴度1：256(4)。冷凝集素综合征患者该试验为阳性，效价可达1：1000以上。淋巴瘤、支原体肺炎、疟疾、流行性感冒等可引起冷凝集素效价继发性增高。,12,(三)冷热溶血试验【原理】阵发性寒冷性血红蛋白尿患者血清中有一种特殊的冷反应抗体(Donath-Landsteiner抗体，D-L抗体)，属于IgG抗体，该抗体在37时不能与红细胞牢固结合，在20以下(常为04)时与红细胞结合，同时吸附补体，但不溶血。当温度再升至37时，补体激活，红细胞膜破坏而发生急件血管内溶血。故冷热溶血试验即为D-L试验。【结果】正常人试验为阴性。【临床意义】阵发性冷性血红蛋白尿病人为阳性，D-L抗体效价可高于1：40。某些病毒感染及梅毒可出现阳性反应。,13,第二节药物诱发的免疫性溶血性贫血,药物相关免疫性溶血性贫血：是一些药物通过免疫反应引起的溶血性贫血。临床上主要有三种类型：1.半抗原型：大剂量的青霉素等药物或其代谢产物可作为半抗原与红细胞膜非特异性牢固结合，形成完全抗原，刺激机体产生抗体，抗体吸附的红细胞被脾内巨噬细胞破坏，发生血管外溶血。2.免疫复合物型：奎宁、奎尼丁、非那西丁、磺胺等药物与蛋白质载体结合，引起免疫反应，形成抗原抗体复合物，非特异性的吸附于细胞膜上，激活补体，发生血管内溶血，出现血红蛋白尿和肾功能衰竭等。3.自身免疫型：长期应用甲基多巴等药物，药物或其代谢产物作用于红细胞膜蛋白，使红细胞自身的抗原决定族发生变化，刺激机体产生抗自体红细胞的抗体，引起血管外溶血。,14,临床表现与检验,表现不一，免疫复合物型因常发生急性血管内溶血，病情严重。其他多为轻度血管外溶血。如有肯定的近期用药史，一般诊断不难，如停药后溶血迅速消失，常可确诊。Coombs试验直接反应均为阳性。,三型药物免疫性溶血性贫血的实验室检测实验室特征半抗原细胞型免疫复合型自身免疫型片中球形红细胞少见常见不多见血清学检查直接Coombs试验（IgG，很少为C3）（C3）（IgG，很少C3）间接Coombs试验未加药/加药抗体类型IgGIgG、IgMIgG常结合补体Rh特异性,15,诊断与鉴别诊断,药物诱发的免疫性溶血性贫血是药物或其代谢产物与红细胞膜成分作用，导致新抗原形成，最后发生免疫性溶血。根据临床表现及实验室检查，如有肯定的近期用药史，一般诊断不难，如停药后溶血迅速消失，诊断常确立。药物诱发的免疫性溶血性贫血，病程发展较慢，溶血多为轻至中度，而药物所致的其他免疫性溶血性贫血(如G6PD缺乏症、温抗体型自身免疫性溶血性贫血)，起病急且溶血重，多为血管内溶血。,16,第三节新生儿同种免疫性溶血性贫血,同种免疫性溶血性贫血是由于人类的异种红细胞抗原(如ABO血型或Rh血型不合的抗原)刺激机体产生抗体，作用于红细胞产生溶血，常见于溶血性输血反应和母子血型不合引起的新生儿同种免疫性溶血病(IHDN)。IHDN是因孕妇与胎儿血型不合，胎儿的红细胞进入母体后，胎儿红细胞血型抗原免疫母体，母体产生相对应的抗体，经胎盘进入胎儿体内而引起的一组溶血性疾病。以ABO血型不合最常见，其次为Rh溶血病(D较常见，E、C或e次之)，MN溶血病偶见。ABO溶血病症状多较轻，而Rh溶血病症状严重，胎儿在子宫内就可发生严重溶血，胎儿水肿。新生儿出生时可无黄疸，出生后黄疸进行性加重，发生高胆红素血症，严重者可损害脑基底节等引起胆红素脑病(核黄疸)。贫血出现可迟早不一，轻重不一。,17,1.生理性黄疸：50%60%的足月儿和80%的早产儿在出生后23d出现黄疸，45d达到高峰；一般情况良好，足月儿在2周内消退，早产儿可延到34周。2.病理性黄疸：特点：a.出生后24h内出现;b.重症黄疸。,分类,感染性,非感染性,新生儿肝炎,新生儿败血症,新生儿溶血病,胆道闭锁,母乳性黄疸,遗传性疾病G6PD缺乏、PK缺乏,药物性黄疸VitK3、VitK4、新生霉素药物引起,18,1产前检查：检查孕妇和丈夫血型，ABO型溶血病的母亲为O型，父亲和胎儿为A型或B型；Rh型溶血病母亲为Rh阴性，父子为Rh阳性。第16周后每月检测孕妇血清抗体，如进行性增高有诊断意义，羊水测胆红素可提高诊断的价值。2产后检查：血象呈不同程度的贫血，网织红细胞增多(0.050.06)。生产时检查脐血可有特异抗体和胆红素