第九章 液体制剂

.,第九章液体制剂,药剂教研室马春娟,.,第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂第七节乳剂第八节不同给药途径用液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存,.,第一节概述,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。,.,一、液体制剂的特点和质量要求,（一）液体制剂的特点：与固体制剂(散剂、片剂等)相比优点：1.药物以分子或微粒状态分散在介质中：分散度大，吸收快，较迅速发挥疗效。2.给药途径多：内服，外用给药不可注射。3.易于分剂量，服用方便。4.能减少药物的刺激性。,.,1.稳定性差：化学稳定性：分散度大，易发生化学降解物理稳定性：非均相液体制剂生物学稳定性：水性液体制剂容易霉变，需加防腐剂2.体积较大，携带、运输、贮存不方便。,缺点,（一）液体制剂的特点：,.,均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀；口服的液体制剂外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；液体制剂在保存和使用过程不应发生霉变；包装容器适宜，方便患者携带和使用。,（二）液体制剂的质量要求（P141）：,.,二、液体制剂的分类,（一）按分散系统分类：,（分子）,（微粒）,（溶液剂）,（亲水胶体溶液）,（疏水胶体溶液）,.,表2-1分散体系中微粒大小与特征(P142),.,（二）按给药途径分类：,内服液体制剂：合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂2.外用液体制剂：皮肤用五官科用腔道用,洗剂搽剂涂剂洗耳剂滴耳剂,滴鼻剂含漱剂滴牙剂灌肠剂灌洗剂,.,第二节液体制剂的溶剂和附加剂,溶剂（溶液剂）溶剂（广义）分散剂或分散介质（溶胶剂、混悬剂、乳剂）,优良溶剂的条件：1、对药物具较好的溶解性和分散性2、化学性质稳定，惰性3、不影响药效的发挥和含量测定4、毒性小、无刺激性、无不适臭味,一、液体制剂常用溶剂,.,水：本身无药理及毒性作用；易霉变；故应使用纯化水或精制水,甘油：有保湿、滋润。含水10%无刺激性，含甘油30%以上有防腐作用。可口服、外用，外用居多,二甲基亚砜：溶解范围广，称为万能溶剂。有防冻作(DMSO)用、透皮作用；轻微刺激性,乙醇：我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。溶解范围很广；20%以上有防腐作用。,丙二醇：1,2-丙二醇。可内服和肌注；与一定比例水混合可延缓药物水解，增加稳定性；有促渗作用,聚乙二醇：常用聚乙二醇300600。良好溶剂、性质(PEG)稳定；稳定作用；保湿作用,脂肪油：能溶解油溶性药物，多用作外用液体制剂。易氧化、酸败。,液体石蜡：化学性质稳定，但接触空气易氧化，有润肠通便作用。多作口服制剂与搽剂的溶剂,乙酸乙酯：在空气中易氧化变色，使用时常加入抗氧剂常作为搽剂的溶剂。,非极性溶剂,半极性溶剂,极性溶剂,最常用,.,二、液体制剂常用附加剂,(一)增溶剂（solubilizer）（二）助溶剂（hydrotropyagent）（三）潜溶剂（cosolvent）（四）防腐剂（preservative）（五）矫味剂（flavoringagent）（六）着色剂（colorant）（七）其它附加剂（other）,.,1.定义增溶：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂增溶剂被增溶的物质增溶质每1g增溶剂能增溶药物的克数增溶量2.以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB：1518(P263)3.常用：聚山梨酯类(吐温类)、聚氧乙烯脂肪酸酯类(卖泽类),液体制剂常用附加剂,(一)增溶剂（solubilizer）,.,1.定义助溶：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度第三种物质助溶剂（低分子化合物）2.举例KI助溶I2机理：可溶性分子络合物乙二胺助溶茶碱形成复盐苯甲酸钠咖啡因形成分子缔合物,液体制剂常用附加剂,KII2KI3,(二)助溶剂（hydrotropyagent）,.,1.定义潜溶：在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶。混合溶剂潜溶剂2.机理：最适合的介电常数总1f12f23.举例：甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。,液体制剂常用附加剂,(三)潜溶剂（cosolvent）,.,图：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度,.,定义：防止药物制剂由于细菌、酶、霉等微生物的污染而产生变质的添加剂，称为防腐剂。1.防腐的重要性水性溶液中国药典明确规定有微生物限度标准2.防腐措施(1)减少或防止环境污染：GMP(2)严格控制辅料质量(3)添加防腐剂,液体制剂常用附加剂,(四)防腐剂（preservative）,.,优良防腐剂的条件在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性内服者应无特殊臭味水中有较大的溶解度，达到有效防腐浓度不影响制剂的理化性质和药效不受制剂中药物的影响对大多数微生物有较强的抑制作用本身理化性质和抗微生物性质稳定长期贮存应稳定，不与包装材料起作用,.,3.常用防腐剂,（1）酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸及其盐等；（2）中性化合物类：三氯叔丁醇、聚维酮碘等；（3）汞化合物类：硫柳汞、硝酸苯汞等；（4）季铵化合物类：氯化苯甲烃铵、溴化十六烷铵等。,.,常用防腐剂品种及比较,.,内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。甜味剂（Sweetagent）：天然（蔗糖、单糖浆）合成（糖精钠、蛋白糖）芳香剂（Spicesflavers）：香精和香料胶浆剂：一定浓度的高分子溶液与甜味剂合用泡腾剂：有机酸+碳酸氢钠遇水二氧化碳,(五)矫味剂,液体制剂常用附加剂,.,1天然色素植物性色素如胡萝卜素、甜菜红、姜黄等矿物性色素如氧化铁等。2合成色素食用色素我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红、苋菜红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄等。外用色素常用伊红、品红以及美蓝等。,(六)着色剂,液体制剂常用附加剂,常配成1%贮备液,.,（七）其它,有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等。,液体制剂常用附加剂,.,第三节低分子溶液剂,共同特征：澄明液体；分散度大；吸收速度较快。,低分子溶液剂小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。,.,第三节低分子溶液剂,一、溶液剂,二、芳香水剂,三、糖浆剂,四、醑剂,五、酊剂,六、甘油剂,.,1.概念溶液剂指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。,一、溶液剂(solutions),组成：溶质（不挥发性的化学药物）；溶剂（多为水，乙醇或油）；附加剂（助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等）。,.,（2）稀释法：稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。,（1）溶解法：适于较稳定的药物的制备,2.溶液剂的制备方法,药物、附加剂的称量,溶解,过滤,质量检查,包装,溶解法制备溶液剂工艺流程图,.,溶解缓慢的：粉碎、搅拌、加热易氧化：溶剂加热放冷后加入，同时加入抗氧剂易挥发性药物：最后加溶解度较小的应先溶解后再加入其他药物难溶性药物可加适当的助溶剂或增溶剂,3.注意问题,.,【处方】碘50g蒸馏水适量至1000ml碘化钾100g【制法】取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。【注解】碘化钾为助溶剂为使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。溶解碘化钾时应尽量少加水,复方碘溶液(compoundiodinesolution),举例,.,二、芳香水剂(aromaticwaters),1.概念芳香水剂：芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和的水溶液，也成为露剂。浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液2.用途：矫味、矫臭、作分散剂3.制法：溶解法挥发油或化学药物细粉，加微温稀释法蒸馏水溶解。蒸馏法适合于生药。4.注意点：易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮,.,二、芳香水剂(aromaticwaters),1.概念芳香水剂：芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和的水溶液，也成为露剂。浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液2.用途：矫味、矫臭、作分散剂3.制法：溶解法挥发油或化学药物细粉，加微温稀释法蒸馏水溶解。蒸馏法适合于生药。4.注意点：易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮,.,举例,【处方】薄荷油0.5ml聚山梨酯802ml蒸馏水加至1000ml。【制法】取薄荷油与聚山梨酯80混匀后，加蒸馏水适量使成1000ml，搅匀，即得。【作用与用途】芳香矫味药与驱风药，用于胃肠充气，或作溶剂。【注解】用溶解法制备。本品亦可采用稀释法，用浓薄荷水1份，加蒸馏水39份稀释制得。,薄荷水(PeppermintWater),.,三、糖浆剂(syrups),1.概念糖浆剂是含药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。单糖浆是纯蔗糖的饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特点可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜；高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用；低浓度糖浆剂易染菌，需添加抑菌剂。,.,2.分类：单糖浆，不含任何药物，可做矫味剂和助悬剂矫味糖浆，如琼脂糖浆、橙皮糖浆等，主要用于矫味或助悬药物糖浆，如枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等，主要用于疾病的治疗3.质量要求（P148）注意点：糖浆剂含糖量应不低于45%（g/ml）糖浆剂宜密封，在不超过30处保存,.,4.糖浆剂的制备主要有溶解法和混合法，可根据药物性质选择。（1）溶解法（蔗糖）热溶法将蔗糖溶于沸纯化水中，继续加热使其全溶，降温后加入其他药物，搅拌溶解、过滤，加纯化水至全量，分装，即得。,优点：溶解快、易过滤、杀死微生物缺点：易变色适用：对热稳定药物和有色糖浆,.,4.糖浆剂的制备（1）溶解法（蔗糖）冷溶法将蔗糖溶于冷纯化水或含药的溶液中制备糖浆剂（2）混合法（糖浆）将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂,优点：色泽浅缺点：制备时间长、易染菌适用：对热不稳定、挥发性药物,优点：方法简便、灵活，可大量配制缺点：含糖量较低，应注意防腐适用：含药糖浆剂,.,5.制备注意点(1)药物的加入,水溶性固体药物：先用少量纯化水溶解，再与单糖浆混合水中溶解度小的药物：酌加少量其他适宜溶剂可溶性液体或药物：直接加入单糖浆中含乙醇液体制剂：甘油助溶药物为水浸出液：应先纯化,.,5.制备注意点(2)操作注意点,所用器具应进行洁净或灭菌处理并避菌操作；应选择药用白砂糖；热溶法应严格控制加热的温度、时间，不能直火加热（可采用蒸汽夹层锅）；糖浆剂应在30以下密闭贮存。,.,举例,枸橼酸哌嗪糖浆（PiperazineCitrateSyrup）,【处方】枸橼酸哌嗪160g，蔗糖650g，尼泊金乙酯0.5g，矫味剂适量，蒸馏水加至1000ml。【制法】取蒸馏水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，过滤，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为1000ml，搅匀，即得。,讨论：（1）说出本糖浆剂的类型，并分析其组成。（2）说明本制法适用于什么类型的药物。,药用糖浆，适用于对热稳定的药物,含药糖浆剂,主药枸橼酸哌嗪,尼泊金乙酯为防腐剂,蔗糖为单糖浆,.,四、醑剂(spirits),醑剂系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。醑剂中药物浓度：510%，乙醇浓度：6090%。制备方法：溶解法和蒸馏法。,凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂,.,举例,复方薄荷脑醑(CompoundMentholSpirit),【处方】薄荷脑3g,苯酚5g,乙醇630ml,蒸馏水加至1000ml.【制法】取薄荷脑、苯酚溶于乙醇中，然后缓缓加入蒸馏水，随加随搅拌使成1000ml，搅匀即得。【作用与用途】主用于小儿皮肤止痒。,.,酊剂系指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。浓度毒剧药品：每100ml相当原药材10g其他：每100ml相当原药材20g制备方法(1)溶解法或稀释法(2)浸渍法(3)渗漉法,五、酊剂(tincture),.,六、甘油剂(glycerins),甘油剂系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。用于口腔、耳鼻喉科疾病。制备方法:溶解法和化学反应法,甘油吸湿性较大，应密闭保存。,.,举例,碘甘油(IodineGlycerine),【处方】碘10g,碘化钾10g,蒸馏水10ml,甘油加至1000ml.【制法】取碘化钾加水溶解后，加碘，搅拌使其溶解，再加甘油使成1000ml，搅匀即得。【作用与用途】消毒防腐，用于口腔粘膜感染，牙龈炎、牙周炎等、【注解】甘油作为碘的溶剂可缓和碘对粘膜的刺激性。碘在甘油中溶解度约1%(g/g，16)，加碘化钾可助溶，并可增加碘的稳定性。配制时，宜控制水量，以免增加对粘膜的刺激性。,.,讨论醑剂和芳香水剂的异同点。,课堂活动,要点：两者均为挥发性药物的液体制剂，均可用作芳香矫味剂使用，均可用溶解法及蒸馏法制备。但芳香水剂以水为溶剂，制剂浓度较低，尚可用稀释法制备；而醑剂以乙醇为溶剂，药物浓度高于芳香水剂，除内服外亦可外用及用于治疗。,.,第四节高分子溶液剂,一、概念高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂以水为溶剂亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）以非水溶液制备非水性高分子溶液剂热力学稳定系统,.,1.荷电性电荷影响：粘度、渗透压、溶解度、电导,二、高分子溶液的性质（P149-150）,2.高分子的渗透压较高，正比于溶液的浓度3.粘度与分子量粘稠性流动液体KMa,4.聚结特性稳定性：由水化作用和荷电两方面决定。5.胶凝性,.,过程：有限溶胀、无限溶胀胶溶明胶溶液甲基纤维素溶液淀粉溶液胃蛋白酶溶液,三、高分子溶液的制备,.,天然高分子材料,1.醋酸纤维素(Celluloseacetate,CA)2.醋酸纤维素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)3.羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na)4.甲基纤维素(methylcellulose,MC)5.乙基纤维素(ethylcellulose,EC)6.羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose,HPC),.,合成高分子材料,1.丙烯酸树脂(卡波姆)Sodiumpolyacrylate,ASAP2.聚乙烯醇PVA3.聚维酮PVP4.乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA5.聚乙二醇PEG6.泊洛沙姆7.聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物泊洛沙姆（Poloxamer）商品名为普流尼克（Pluronic,.,第五节溶胶剂,溶胶剂系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均相分散体系，又称疏水胶体溶液。,固体微粒（1-100nm）非均相分散体系热力学不稳定,.,一、溶胶的双电层构造,双电层结构示意图,电位,-阿拉伯胶-,.,二、溶胶的性质,1.光学：丁铎尔效应-光散射所产生的2.电学：扩散双电层-电势反映溶胶带电量3.动力学：布朗运动-溶剂分子不规则撞击产生4.稳定性：具有聚结不稳定性和动力不稳定性,三、溶胶剂的制备,分散法：机械分散法（胶体磨）、胶溶法、超声分散法凝聚法：物理凝聚法、化学凝聚法,.,第六节混悬剂,混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。,药物微粒一般在0.5-10m之间；热力学不稳定的粗分散体系；分散介质：水，植物油,一、概述,干混悬剂是将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂。在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂都有混悬型制剂。,.,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，都可设计成混悬剂；但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂。,1.制备混悬剂选择药物的条件,.,2.混悬剂的质量要求,药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的黏度要求；外用混悬剂应容易涂布。,.,二、混悬剂的物理稳定性,(一)混悬粒子的沉降速度Stokes定律：增加混悬剂稳定性可采取的措施：（1）尽量减少微粒半径r药物粉碎或微粉化（2）增加分散介质粘度，以减小固体微粒与分散介质的密度差。加入高分子助悬剂,粒径,分散介质的粘度,沉降速度,.,1.双电层结构水化膜作用2.易受电解质的影响疏水性药物水化作用弱，受电解质的影响较大亲水性药物受电解质的影响较小,(二)微粒的荷电与水化,确保混悬剂的稳定,.,(三)絮凝、反絮凝,在混悬剂中加入适量电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，称絮凝。,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝,絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态,2025mV,絮凝剂与反絮凝剂主要是不同价数的电解质,.,(四)结晶微粒的长大,小微粒,大微粒,放置过程中,微粒沉降速度,加入抑制剂，保持稳定性,.,(五)分散相的浓度和温度,同一分散介质中，分散相浓度，稳定性。,温度可影响药物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。,.,三、混悬剂的稳定剂,(一)助悬剂,增加分散介质黏度增加微粒亲水性,低分子助悬剂:甘油、糖浆高分子助悬剂天然：树胶类、植物多糖类合成或半合成：纤维素类硅藻土；触变胶,作用,品种,界面张力，疏水性药物的亲水性，促使疏水微粒被水湿润,常用HLB值在711之间的表面活性剂，如吐温类、泊洛沙姆等,(二)润湿剂,.,三、混悬剂的稳定剂,作用,品种,(三)絮凝剂和反絮凝剂,絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性；反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用,常用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等,.,四、混悬剂的制备,关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。,方法：分散法凝聚法,.,分散法1.工艺流程,2.操作要点：亲水性药物：粉碎到一定细度，加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨,.,例复方硫磺洗剂(compoundsulphurlotion)【处方】沉降硫磺30g，硫酸锌30g，樟脑醑250ml，甘油100ml，羧甲基纤维素钠5g，蒸馏水适量共制成1000ml。【制法】取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状。另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀。移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液（溶于200ml蒸馏水中），搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。【注解】沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬剂动力学稳定性；樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,.,凝聚法,（1）物理凝聚法主要指微粒结晶法。药物溶液加至不溶性分散介质中快速搅拌药物快速结晶eg：醋酸可的松滴眼剂（2）化学凝聚法是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒，混悬于分散介质中制备混悬剂。eg：BaSO4,.,【处方】磺胺嘧啶100g,氢氧化钠16g,枸橼酸钠50g,枸橼酸29g,单糖浆400ml,4%尼泊金乙酯乙醇液10ml,蒸馏水适量,共制成1000ml。【制法】将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中，将氢氧化钠加适量蒸馏水溶解，将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶成钠盐溶解，另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解，过滤，滤液慢慢加入上述钠盐溶液中，不断搅拌，析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸馏水至1000ml，摇匀即得。【注解】本品系用化学凝聚法制成的混悬剂,例磺胺嘧啶混悬剂,.,1.微粒大小：大小和分布沉降容积比：沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比F=01沉降曲线应平和缓慢,五、评定混悬剂质量的方法,.,3.絮凝度的测定越大，絮凝效果越好4.重新分散试验5.电位测定：25mV：絮凝5060mV：反絮凝6.流变学测定：塑性、假塑性、触变性（第十四章）,.,定义,乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。,一种液体,另一种液体,分散,分散相/内相,分散介质/外相,非均相,乳剂,第七节乳剂,.,一、概述,1.乳剂的组成,基本组成,水相waterphase（W）水或水溶液；油相oilphase（O）与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂,其他组成,防腐剂、调味剂等,.,2.乳剂的类型,基本型,O/W,W/O,复合型,W/O/WO/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,.,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,.,根据乳滴大小不同分类,.,3.乳剂的特点,液滴的分散度大吸收快、药效好，生物利用度高；适合于油性药物的制备计量准确，使用方便；O/W型乳剂可掩盖不良臭味，并可加入矫味剂；外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性。静脉营养乳剂高能营养输液,.,二、乳化剂（emulsifier）,有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力；形成牢固的乳化膜；2.有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性；3.受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。4.稳定性好上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。,（一）乳化剂的基本要求,.,（二）乳化剂的种类,1.表面活性剂类乳化剂,阴离子型表面活性剂,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂！,非离子型表面活性剂,内服：无毒性静脉：毒性（溶血），使用受限,.,2.天然乳化剂,阿拉伯胶(acacia)西黄蓍胶(tragacanth)明胶(gelatin)杏树胶(almond)磷脂(lecithin)胆固醇（cholesterol)其它(others),高分子化合物,可制成O/W型乳剂，需加入防腐剂,.,3.固体微粒乳化剂,微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。,固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型！,90则形成W/O型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。,.,接触角：液/固界面与液体表面的切线所夹（包含液体）的角度，称为接触角。在0180之间，是反应物质与液体润湿性关系的重要尺度,.,4.辅助乳化剂,目的：防止液滴的合并，提高稳定性。,二种类型：增加水相粘度的：MC、CMCa、HPC、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等增加油相粘度的：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等,.,（三）乳化剂的选择,1.根据乳剂类型而定O/W：HLB818W/O：HLB362.根据给药途径而定口服：天然乳化剂、亲水性高分子乳化剂外用：无局部刺激和毒性注射：磷脂和泊洛沙姆3.乳化剂性能：乳化能力强、稳定、无刺激4.混合乳化剂的选择目的：,1.调解乳化剂的HLB值，使其有更大适应性2.增强乳化膜的牢固性,注,阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用反应！。,.,(一)降低表面张力乳剂粒子成球形加入乳化剂(二)形成牢固的乳化膜1.单分子乳化膜表面活性剂2.多分子乳化膜亲水性高分子类乳化剂3.固体微粒乳化膜固体微粒（硅皂土、氢氧化镁）,三、乳剂形成的理论,.,1单分子膜表面活性剂降低表面张力阻止乳滴合并带电互相排斥2多分子膜亲水高分子降低表面张力阻止乳滴合并带电互相排斥增加分散介质粘度3.固体微粒膜固体粉末降低表面张力阻止乳滴合并,界面吸附膜学说,.,四、影响乳剂类型的主要因素,1.乳化剂是决定乳剂类型的重要因素乳化剂被吸附于乳滴表面，形成界面膜。界面膜向界面张力大的一面弯曲。,.,固体微粒乳化剂对乳剂类型的影响,固体微粒乳化膜示意图,油水,.,四、影响乳剂类型的主要因素,2.相容积比的影响相容积比：油水两项的体积比。,不考虑乳化剂时，油相体积水相体积，易形成O/W型乳剂；反之，可能形成W/O型乳剂。相同条件下，O/W型乳剂比W/O型易形成，且稳定。一般乳剂的分散相浓度在4060之间比较稳定。25乳滴易分层；60时，乳滴易合并或引起转相。,.,决定乳剂类型的因素是什么？,乳化剂的种类乳化剂的性质相体积比(),相体积比(),分散相体积,乳剂总体积,100,.,五、乳剂的稳定性,分层（乳析）,絮凝,转相,合并、破裂,酸败,Creaming,flocculation,Phaseinversion,acidification,emulsion,.,（一）分层,现象：放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象原因：分散相和分散介质之间的密度差（由重力产生）措施：增加分散介质的黏度，调整相容积比,O/W型乳剂，分散相粒子一般上浮；轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态；容易引起絮凝和破裂。,分层特点,.,（二）絮凝,现象：分散相的乳滴发生可逆的聚集原因：电解质和离子型乳化剂可能使乳滴的电荷减少，电位降低发生絮凝措施：调整电位,可逆过程，轻微振摇能恢复乳剂原来状态；絮凝有利于乳剂稳定；絮凝状态仍保持乳滴的完整性，但是合并的前奏。,絮凝特点,.,（三）转相,O/W型乳剂W/O型乳剂,O/W,转相的原因,现象：由于某种条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。,.,（四）合并与破裂,合并(coalescence)乳滴周围的乳化膜破裂导致乳滴变大。乳剂的破裂（breakingorcreaking）合并进一步发展使乳剂分为油、水两相的现象。原因：温度增高；乳滴的大小不均匀措施：尽可能保持乳滴均一性；增加分散介质黏度特点：合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,.,（五）酸败,抗氧剂防腐剂,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,现象：油相酸败，水相长霉，药物变化原因：外界因素及微生物的影响,.,五、乳剂的制备,（一）制备方法,1.油中乳化剂法2.水中乳化剂法,乳化剂,油,混合研匀,水,初乳,水,乳剂,乳化剂,水,混合研匀,油,初乳,水,乳剂,水中乳化剂法（湿胶法）,油中乳化剂法（干胶法）,工艺流程,.,制备要点：先制备初乳。初乳中油、水、胶三者的比例应分别为：植物油水胶为4:2:1液状石蜡水胶为3:2:1挥发油水胶为2:2:1干胶法适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶。适用于乳化剂为细粉者。注意：用干燥乳钵、一次加入比例量水、同一方向研磨。湿胶法不必是细粉，可制成胶浆（水2胶1）即可。油相分次加入胶浆中。,.,3新生皂法,植物油,碱,乳化剂,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等