中毒性肝损害诊断与治疗.ppt

中毒性肝衰竭的诊断与治疗AcuteHepaticFailure,临沭县人民医院感染性疾病科刘后勤,肝损伤的致病因素,药物毒性,肝脏损伤,肝硬化病毒性自身免疫性酒精性,肝炎病毒性自身免疫性酒精性,缺血再灌注损伤,全身性感染、休克,抗肿瘤放化疗,陈贻胜中华消化杂志2000；20（5）：335336,排斥反应,肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎移植物排异结节病,全胃肠外营养,胆道梗阻,药物/中毒性肝损害定义药物/中毒性肝损害（druginucedliverinjury,DILI）是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。,存在误区,AHF（中毒性肝衰竭）定义,多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害既往无肝病史病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征,根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度分类类型定义急性肝功能衰竭急性起病,2周以内出现度以上肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭起病较急,15日26周出现肝功能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭在慢性肝病基础出现急性肝功能失代偿慢性肝功能衰竭在肝硬化基础上,出现慢性肝功能失代偿,中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志2006，24：422,流行病学,据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病。药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%。全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%。,LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.,药物性肝病的发生率,每年14/100,000位居民发生DILI（药物中毒性肝损害）其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.,法国Sgro等19972000调查81301例居民,几种药物引起肝病发生率,姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514,药物,国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10肝炎为药物性肝损害老年人群中40肝炎为药物性肝损害,50%死亡,药物性25,美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,药物性肝病易患因素,MichaelF.Sorrell主编SchiffsDiseasesoftheLiver第九版2003,药物性肝病易患因素,MichaelF.Sorrell主编SchiffsDiseasesoftheLiver第九版2003,AHF的病因,毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精药物：能治病，也能致病对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗结核药、中草药、减肥药缺血缺氧：休克、充血性心衰、心肌梗塞病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊非肝炎病毒：巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆道闭锁、创伤、中暑,发生机制,直接毒性作用,不再用的“毒药”:如锑剂必须使用的“毒药”:如各种肿瘤化疗药被挖掘的新“毒药”:如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,释出酶类,诱导脂质过氧化,可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷,直接毒性作用特点,间接毒性作用,药物经过1相药酶催化后变有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,“增毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,“减毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,免疫“毒性”作用,特点：不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。,免疫“毒性”作用,依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。,典型药物性肝炎氟烷肝炎：1.可轻度肝损，也可出现暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后28天内出现肝损；3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等；5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。,药物/中毒性肝病损害病理学,目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2，占暴发性肝功能衰竭中1020。,病毒,药物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纤维化,28,炎症是肝病的主要病理学基础,手术、创伤,治疗各种肝病必须解决炎症问题,炎症级联瀑布效应,炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。,TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ2002，363：727-735.,炎症的级联瀑布效应,前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；血栓素A可促进TNF和IL-1的合成；白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFN能力；溶血磷脂LPC可以诱导产生TNF等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白l（MIP-1）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。,磷脂酶A2对细胞的破坏作用,1、胞膜溶解2、炎症反应3、细胞毒素,AHF的发病机制,肝损伤感染危险性清除能力AHF内毒素血症激活巨噬C胃肠功能紊乱组织缺氧循环改变释放细胞因子,肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）类型定义A型急性肝衰竭相关性HEB型门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常C型慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素门-体分流是次要因素亚型：发作性HE诱发型自发型（无明显诱因）复发型1年内有2次或以上HE发作持续型HE轻型重型治疗依赖型轻微HE,肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449,肝性脑病发病机制的主要假说,氨中毒假说-占有中心地位假性神经递质假说血浆氨基酸失衡假说GABA/苯二氮卓假说神经毒物的协同假说锰中毒学说,GABA/苯二氮卓假说,HepatologyandGastroenterology,1995,星形细胞肿胀脑水肿颅内压升高,神经病理学符合,AHF时的脑水肿,星形细胞肿胀脑水肿颅内压升高,诊断,急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压,药物性肝损伤的临床类型,病史：用药史，重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月。过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）,临床表现肝衰竭实际上是以肝衰竭为首的多器官功能衰竭综合征（MOFS）除肝衰竭自身的临床表现外更多的是并发肝外器官衰竭的临床表现肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸等；可有发热；可有皮疹：典型和非典型的药物疹；重型肝炎的表现；其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应,辅助检查肝功能损害实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP等。外周血嗜酸性粒细胞计数可升高。血清中非特异性抗体阳性。肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验。,基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应改善,参考条件肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者更有助诊断；血嗜酸性粒细胞增多(6%)；免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性；组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发。,引起肝损伤化学药物,雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆,苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆,小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉,2000年版中国药典,常见损害肝脏的中草药（部分）,诊断药物性肝病时，详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。全面分析，综合判断，符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。,几个需要重视的临床问题,1.药物性肝炎“潜伏期”问题；2.药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例；3.药物引起的重型肝炎；4.“药物熱”与药物性肝炎的发热表现；5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.滥用药物现状与后果；7.药物配置过程中外泄与药物的危害；8.特殊工种流行病学意义。,AHF临床表现-早期症状,起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展迅速。黄疸有3个特点短期内迅速加深，TBIL171mol/L，肝功能严重损害。若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆。持续时间长：若经23周黄疸仍不退，提示病情严重黄疸出现后病情无好转。持续低热黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死或内毒素血症。一般情况极差如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理。,AHF临床表现-早期症状,明显消化道症状频繁恶心、呕吐、呃逆、明显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹。出血倾向凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫癜、鼻衄、上消化道出血等。性格改变性格开朗或忧郁，睡眠节律颠倒,语言重复，不能构思，定向障碍，行为怪癖，随地便溺等。心率加快、低血压与内毒素血症内出血有关,AHF临床表现-后期肝性脑病,AHF临床表现-后期症状,脑水肿：球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿感染：呼吸道、泌尿感染肾功能衰竭肾功能异常达70%电解质酸碱平衡紊乱低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等其他低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、急性胰腺炎,AHF实验室检查,血清胆红素测定进行性增高凝血酶原时间(PT)明显延长:最有价值的指标之一，有助于早期诊断凝血因子测定II、V、VII、IV、X等因子减少胆碱脂酶测定严重肝损害时，血清胆硷脂酶明显降低胆-酶分离提示预后不良AST/ALT比值正常AST/ALT比值为0.6，肝细胞严重损害时，其比值即1氨基酸（AA）测定尿AA总量明显增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常33.5下降为1，提示预后不佳,急性起病,2周内出现度及以上肝性脑病(按度分类法划分)并有以下表现者:极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状短期内黄疽进行性加深出血倾向明显，且排除其他原因肝脏进行性缩小,如何诊断急性肝功能衰竭,肝功能衰竭诊断格式,AHF不是一个独立的临床诊断,而是一种功能判断。在临床实际应用中,AHF完整的诊断应包括病因、临床类型及分期,例如药物性肝炎急性肝功能衰竭病毒性肝炎急性肝功能衰竭四氯化碳中毒急性肝功能衰竭,肝衰竭监测时间与项目,观察时间观察项目持续观察心电持续监护、鼻胃管持续吸引每小时观察1次呼吸、脉搏、血压、中心静脉压每6小时观察1次脑电图、肝脏大小（B超）、心肺功能、血气分析、血清电解质、血糖每12小时观察1次白细胞及红细胞计数、血小板计数、凝血酶原时间每24小时观察1次血清转氨酶、总胆红素、部分凝血活酶时间、血清钙磷、胸片,处理,处理原则确定是否需要停止使用导致肝损害药物；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药物；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,治疗措施急性中毒时血液净化治疗；肝细胞保护药物：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药;利胆、退黄药物；保护和维持肝脏功能；合理使用糖皮质激素;积极有效地治疗药物性重型肝炎;特殊药物中毒特殊治疗：如异烟肼引起肝炎用较大剂量维生素B6静点。,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌肝功能衰竭,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性脂肪肝,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝细胞坏死,自由基损伤,肝病发展不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗肝移植,抗病毒,戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动,自身免疫性、代谢性,其他,常用保肝药物,还原型谷胱甘肽多烯磷脂酰胆碱S腺苷蛋氨酸甘草酸制剂,是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及DNA的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。还原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽。,谷胱甘肽作用机制,易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。具有使受损肝功能和酶恢复正常作用，并可调节肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。,多烯磷脂酰胆碱作用机制,甘草酸制剂的研发历程,甘草酸作用机制,直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2活性抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内灭活，,免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用、干扰素诱发作用NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用抑制病毒增殖、灭活病毒作用抗癌作用：对病变过程中DNA损伤修复有明显保护作用清除氧自由基，抗内毒素作用,甘草酸作用机制,如何治疗急性肝功能衰竭,克服悲观的论点,1.劳而无功2.人才两空3.不治之症,病死率呈下降趋势国外：20世纪80年代80%90年代64.1%2010年20-25%我国：20世纪70年代80%80年代55.1%90年代43.27%2010年20-25%,治疗,基本原则早期诊断，早期治疗；加强监护，发现问题及时处理；抓住重点，个别对待；防治并发症。,内科治疗,肝性脑病治疗-基本措施,毒性物质在CNS内蓄积脑功能改变，只要肝衰竭有所改善，呈可逆性、非致死性。低蛋白饮食清洁肠道、口服不吸收的广谱抗生素、乳果糖鸟氨酸-门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，减轻脑水肿，降低肝性脑病的发生,AHF?复方氨基酸：对AHF似乎无效，对LC引起的肝性脑病症状改善有一定作用，但不能逆转病程左旋多巴及卡多巴：有苏醒作用，对存活率影响不大，引起肝细胞缺血、缺氧导致进一步恶化,肝性脑病早期避免用镇静剂，可用乳果糖，但要考虑增加腹胀对随后的肝移植有影响。患者如进展为III级或IV级肝性脑病，头抬高30，作气管插管。雅博司目前作为肝性脑病的一线用药(AASLD)癫痫症状用苯妥因和低剂量苯并氮卓类药物。,内科治疗-并发症治疗,毒性物质在CNS内蓄积脑容积增加，包括脑、脑脊液及其血液，可引起颅内高压、脑疝及脑死亡，故在一定程度上呈不可逆性、致死性。脑水肿脱水剂2030min内滴完地塞米松与脱水剂合用、降温治疗出血防治补充凝血因子、抑酸、降压、凝血酶感染防治加强护理，严格消毒隔离、无菌操作，净化空气，防止呼吸道感染、内毒素血症，细菌感染肾衰防治控制液体入量,避免用损害肾的药物、利尿改善微循环、预防高血钾、透析电解质酸碱平衡失调防治据血气分析和电解质变化,内科治疗-针对肝坏死的措施,胰高糖素-胰岛素疗法:能防止肝细胞坏死，促进再生肝细胞生长因子：治疗急性肝功能衰竭274例，治疗组病死率38.7%，对照组病死率51.96%前列腺素E1：改善生化和组织学指标，改善微循环N-乙酰半胱氨酸：治疗乙酰氨基酚过量AHF可提高生存率用法1：首剂口服140mg/kg，以后每4小时70mg/kg，共17个分剂；用法2：首次静滴150mg/kg（加在5%葡萄糖内静滴15min），以后4小时内静滴40mg/kg，最后16小时内100mg/kg。,毒蕈中毒ALF,大剂量青霉素G（静滴30万100万U/kg/d）水飞蓟素（静滴或口服3040mg/kg/d维持3至4天）阻止吸收、增加排泄、维持体液平衡等都是合理的治疗方法,自身免疫性肝炎,给予泼尼松4060mg/d治疗可取得显著疗效,妊娠期急性脂肪肝/HELLP综合征,应早期识别，一经确诊即终止妊娠,病毒性肝炎,单纯疱疹病毒或巨细胞病毒对阿昔洛韦有效甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒目前多不推荐抗病毒治疗乙型肝炎病毒是否抗病毒治疗尚存在争议,针对HBVDNA阳性患者在肝衰竭早期采用有效的抗病毒治疗，可阻止肝炎病毒的复制，甚而阻止免疫病理损伤。但是在选择抗病毒药物种类时应谨慎。干扰素拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等核苷类似物,干扰素：有一定的副反应由于免疫反应增强而加重肝坏死在肝衰竭时一般不宜早期使用,拉米夫定等核苷类似物：在HBV复制活跃的病毒性肝炎肝衰竭抗病毒治疗中的应用近年有增多趋势，LAM：100mg/天，ADV：10mg，ENT：0.5mg。不能逆转肝脏结构可提高近期生存率，不能改变结局如出现YMDD变异，使病情可能恶化,免疫调节治疗,日达仙（1-胸腺素）：用法：1.6mg，每周3次对T淋巴细胞功能可能有双向调整作用同时可增强抑制肝炎病毒的复制,肾上腺糖皮质激素：,在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速的患者，为了抑制强烈的免疫反应和炎症反应，制止其向中晚期转化，可以慎选中晚期病例（特别是亚急性型和慢性型），当属禁忌,控制肝细胞坏死，促进肝细胞再生,促肝细胞生长因子（HGF）：能改变其细胞膜离子转运机制调节细胞内cAMP的水平，促进肝细胞DNA合成，抑制TNF活性。能使肝摄取氨基酸的量增加，为修复肝细胞提供能源和原料，保护肝细胞。,胰高糖素胰岛素的治疗（双胰疗法GI疗法）1mg胰高血糖素810U胰岛素10葡萄糖500ml静滴，2周为一疗程重肝“七五”攻关组65例死亡32例，病死率49.2。,前列腺素E1（PGE1）：,作为一种改善肝脏血流的药物，已在动物实验研究证明可促进肝细胞再生，防止实验性肝损伤，对肝细胞膜具有“稳定”和“加固”作用。国内外文献报道在综合治疗的基础上，加用PGE1（200ug加入10%葡萄糖液中缓慢静滴，每日一次，10-15天为一疗程），可以降低病死率，但副作用大，限制其临床应用。,其他治疗,抗内毒素治疗间歇应用广谱抗菌素，抑制肠道菌内毒素释放口服乳果糖或拉克替醇，促进肠道内毒素排泄用生大黄1020克泡饮，达到缓泻排毒作用抗内毒素单克隆抗体和抗TNF-单克隆抗体理论上可有效阻断内毒素和TNF-的有害作用，有开发前景,新鲜血浆、白蛋白的补充,A：增强患者免疫调控能力；B：补充多种凝血因子、防止出血；C：扩充血容量减轻血液粘稠度，改善微循环；D：补充白蛋白，提高血浆渗透压，促进利尿；E：增强机体抗感染能力，并有抗自由基作用。,肝干细胞移植,干细胞能够自我更新和分化为多种类型细胞多采用自体骨髓干细胞肝脏移植技术将自体骨髓干细胞直接注入肝脏采集方便,不存在免疫排斥反应干细胞具有很强的扩增潜能和独特的“可被冷藏保存性”在AHF治疗中有一定优势,生物人工肝支持治疗,原理体外分离有生物活性的异种肝细胞替代肝脏的合成和解毒功能主要类型非生物人工肝：血液透析和滤过、血液/血浆灌流、血浆置换（中间型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循环生物人工肝：将同种或异种的全肝、组织片、培养肝细胞、肝细胞微粒、酶等与生物合成材料组装成体外装置混合形人工肝：将生物反应器与血液透析滤过、血浆置换、血浆灌流等结合,生物人工肝支持治疗,问题临床治疗不够规