胃malt淋巴瘤的研究与诊治进展

胃MALT淋巴瘤的研究与诊治进展,2012-6,概述,MALT(mucosa-associatedlymphoidtissue)粘膜相关淋巴样组织1983年由PeterIsaacson提出抗原刺激免疫应答及局部炎症免疫反应性淋巴增殖淋巴瘤从无到有，由良到恶几乎全是细胞来源，多呈低恶性特征与其他结内淋巴瘤生物学行为完全不同，而与某些上皮相关的淋巴组织如肺、涎腺、甲状腺、肠道淋巴瘤等具有一些共性。,2012-6,概述,存在免疫反应的基础病变：慢性胃炎、胃溃疡、特别是HP感染“惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、放疗及化疗反应好组织学特征:中心细胞样(CCL)细胞，浆细胞样分化，淋巴上皮损害(LEL)返家（homingback）现象：局部长期生长，但单纯手术切除后出现肿瘤复发,2012-6,胃MALT淋巴瘤与HP感染相关的证据,临床流行病学资料Wotherspoon等：110例（92%）Doglioni等：H.Pylori，胃MALT淋巴瘤欧阳钦等：78例（87.2%）H.Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性B细胞,2012-6,HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制,MALT的获得粘膜免疫反应Enno等：猫胃螺旋杆菌建立的小鼠模型发现类似胃黏膜淋巴上皮损害说明Hp在胃黏膜的定植局部免疫反应MALTLee等：26%终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤淋巴瘤细胞的刺激作用Hussel等：瘤细胞体外培养+H.Pylori+Tcell有白介素-2受体表达、B淋巴细胞分化及肿瘤性免疫球蛋白合成，而去除T细胞或Hp后反应即消失。（T细胞、剂量相关）由自身反应性B细胞转化而来,间接（T细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理,2012-6,HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制,遗传异常的获得3-三体性60%t(11;18)(q21;q21)：50%API2-MLT融合t(1;14)(p22;q32)：5%解除BCL-10表达限制抑癌基因失活及癌基因激活（p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas),2012-6,胃MALT淋巴瘤发病的假说,Isaacson推测H.pylori到胃淋巴瘤分为3个步骤:H.pylori感染引起慢性胃炎导致淋巴细胞增生形成MALTH.pylori感染产物激活黏膜内T细胞进而诱导3号染色体变异,致使MALT的B细胞产生克隆性增生在已形成肿瘤基因变化的基础上,细胞增殖基因表达产物增加,出现染色体易位t(1;14),致使对T细胞依赖性的解除,促使低度恶性MALT淋巴瘤向高度恶性转化.,2012-6,胃MALT淋巴瘤发病的假说,H.Pylori感染刺激B细胞T细胞3-三体性异常克隆低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori依赖型）t(11:18)API2-MLT融合BCL10核表达t(1:14)BCL10截断突变低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依赖型）P53，DCC，APC高恶性MALT淋巴瘤(现为弥漫性大B细胞淋巴瘤）,直接的抗原刺激,2012-6,临床特点,临床表现：起病隐匿，症状非特异性，上腹部不适、上腹痛、食欲下降、体重下降和上消化道出血等症状，晚期与胃癌鉴别困难。发病年龄：较胃癌平均小10岁。国外55岁，国内48.2岁男女比：11.5：1，女性不少见。合并以下4种条件容易患胃MALT淋巴瘤:HP相关的慢性胃炎自身免疫性疾病免疫缺陷性疾病如AIDS长期应用免疫抑制剂.,2012-6,辅助检查,内镜检查：以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功能尚存。可见肿块或结节、溃疡及浸润改变，难与癌肿区别根据大体形态将其分为息肉型、溃疡型及浸润型。X线钡餐：粘膜皱襞粗大而无狭窄，病变多发、多灶及跨区域、跨幽门多见（确诊率仅10%）。大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低极易误诊胃癌,2012-6,内镜下表现,Gastritis-likeMALTomas,2012-6,内镜下表现,MultifocalatrophypatternMALTomas,2012-6,内镜下表现,UlcerativeMALTomas,2012-6,内镜下表现,MultinodularMALToma,PolypoidMALToma,2012-6,超声内镜,内镜超声（EUS）可以动态观察肿瘤胃壁浸润和分期，配合活检病理，使诊断更加准确可靠。敏感性90%,分期诊断正确率为88%,周围淋巴转移诊断正确性为85%.胃淋巴瘤呈弥漫浸润，多局限于2-3层，增厚的胃壁呈境界清楚的低回声影，早期各层次仍保留原有特征。进展期5层结构显示不清。明显优于体表B超、CT、MRI等检查抗Hpylori治疗后病变可减轻乃至消失,胃黏膜五层结构可恢复正常,超声胃镜是随访治疗结果最佳办法,2012-6,超声内镜,(a)胃镜显示沿胃体大弯侧分布的多个小的结节样病变；(b)EUS显示胃黏膜层增厚(箭头)伴黏膜下层浅表性浸润,2012-6,病理诊断,组织病理学诊断是金标准胃活检诊断困难容易发生漏取、误取常规活检组织小、难以观察粘膜全层；挤压变形的干扰病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性组织形态上与HP阳性慢性胃炎重叠,2012-6,病理诊断,肿瘤早期难与反应性淋巴增殖鉴别活检时注意深取、重复取材，甚至圈套黏膜大块取材，或黏膜下切除（ESD）一般活检诊断阳性率为3050，粘膜大块活检可使诊断的阳性率达到80%一次活检阴性不能否定诊断MALT淋巴瘤平均活检3.3次,2012-6,胃淋巴增殖症(GLH),胃淋巴增殖症(GLH)是指正常情况下无淋巴组织的胃黏膜在某种抗原性物质作用下出现的大量反应性的淋巴细胞集聚、淋巴滤泡形成的一组疾病。GLH包括了部分胃低恶性黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于这两者之间的病变,2012-6,Isaacson的GLH组织学分级标准,分级大体描述形态学特点0级正常粘膜无淋巴滤泡（LF），固有膜（LP）内散在的浆细胞。级慢性活动性胃炎（CAG）无LF及淋巴上皮病损（LEL）；LP内小淋巴细胞聚集。级滤泡性胃炎（CAG伴LF）有明显的LF，LP内大量浆细胞，无LEL。级可疑浸润，可能是反应性LF周围小淋巴细胞弥漫浸润，偶尔侵入腺管。级可疑浸润，可能是淋巴瘤LF周围中心细胞样（CCL）细胞弥漫浸润，少量LEL。级低恶性MALT淋巴瘤LP内CCL弥漫浸润，明显的LEL。,2012-6,与反应性淋巴增殖（RLH）区别,病理所见GMLRLH淋巴滤泡+中心细胞样细胞+淋巴上皮损害+浆细胞+核内包涵体+免疫组化染色单克隆Ig多克隆Ig,2012-6,病理分类,2001年世界卫生组织（WHO）恶性淋巴瘤分类胃淋巴瘤,MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤(38-48%)（原低恶性MALT淋巴瘤）,弥漫性大B细胞淋巴瘤(伴或不伴边缘区MALT淋巴瘤)(45-59%)（原高恶性MALT淋巴瘤）,其他,2012-6,选材,病理,免疫组化,原位杂交,PCR,从DNA水平确定单克隆性,精确地在亚临床、亚病理阶段检出恶性克隆(阳性率85%),mRNA水平检测Ig轻链限制性,区别肿瘤性或反应性浆细胞,鉴别炎症与早期肿瘤(75%),检测活检组织中免疫球蛋白(Ig)轻链限制性(简单、快捷，阳性率20%-50%),资深病理医师阅片，共同磋商,重复取材、多处深取，粘膜切除（EMR）,胃MALT淋巴瘤的阶梯式诊断流程,RT-PCR,检测t(11;18)(q21;q21)易位,可作为Hp治疗效果的标记,有此易位者抗Hp效果不好,（适用于诊断不清的病例，主要用于区分GML与RHL）,2012-6,排除继发性淋巴瘤,Dawson原发性胃肠淋巴瘤诊断标准：（1）无浅表淋巴结肿大（2）无肝脾肿大（3）周围血白细胞分类正常（4）胸片无纵膈淋巴结肿大（5）手术时除区域淋巴结受累外，未发现其他肿块。,治疗方案,2012-6,胃MALT淋巴瘤分期,不同分期系统比较,2012-6,根除HP治疗,许多试验已经评价了抗生素治疗胃MALT淋巴瘤的有效性，大约2/3局限性胃MALT淋巴瘤患者在根除HP治疗后达到肿瘤完全缓解（CR）Stolte回顾总结了744例早期胃MALT淋巴瘤,抗Hp后71%可以治愈。日本报告完全与部分缓解率为83%,但每年约5%病例复发。个别报告根除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指肠、小肠、直肠的淋巴瘤消退,2012-6,根除HP治疗,Wundisch等对E期胃MALT淋巴瘤进行抗生素根治Hpylori治疗（n=120）116人(97%)经过一线的抗生素治疗HP得到根除,而其余4人经过二线抗生素治疗后HP也得到了根治.80%的患者(96/120)经过抗HP治疗后获得CR出现CR在应用抗生素治疗后1-28mo61%(59/96)能在前3mo就获得CR临床CR的患者5a无复发率平均为71%(68%-81%),2012-6,根除HP治疗,根除HP方案NCCN推荐：一线,PPI：质子泵抑制剂；RBC：枸橼酸铋雷尼替丁；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：铋剂；F：呋喃唑酮,2012-6,根除HP治疗,补救方案,L：左氧氟沙星；T：四环素,2012-6,根除HP治疗,NCCN推荐：I、II期HP阳性患者，首选一线方案，若HP持续阳性可选择二线药物或RT国内学者：补救方案或合并二线药物的四联治疗方案，必要时重复疗程，疗程长，剂量足对于根除HP治疗后仍有残留病灶患者，可采取“watchandwait”的态度，但需符合国情。如果存在t(11;18),t(1;14),t(14;18)，根除HP治疗可能是无效的，应考虑其他治疗。Liu对111名患者临床研究证明抗生素耐药的63名患者中,42名发生了t(11;18)(q21;q21);治疗有效的48名患者中仅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21).,2012-6,放疗,对于Hpylori根治无效或者不适用抗Hpylori治疗的患者,首选放疗有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结;如果食管下端或者十二指肠也受到侵犯,那么放射野应该相应的扩大.治疗剂量通常为30Gy左右Sloan-Kettering癌症纪念医院：51名HP阴性的胃MALT淋巴瘤患者,中位放疗剂量为30Gy,5a无病生存率、总生存率和疾病特异生存率分别为89%,83%和100%Park等:6例HP阴性/抗HP治疗无效的期和期的胃MALT淋巴瘤患者进行单一放射治疗.中位照射剂量是30.6Gy,照射胃及胃周淋巴结4wk时间,结果显示所有患者治疗均有效,6a无瘤生存率100%.,2012-6,化疗,早期胃MALT淋巴瘤病灶比较局限,多不使用单纯化疗，用于放疗有禁忌症、术后辅助治疗或联合其他治疗方法共同应用应用抗生素复发的患者,单药化疗或放疗可以获得80%-90%的5a生存率.而多药联合化疗如CHOP,可以治疗单药化疗仍然无效的患者利妥昔单抗是一种能与CD20抗原特异性结合的单克隆抗体，近来的多项研究显示，R-CHOP与单用CHOP化疗相比可显著提高有效率、生存率及无瘤生存时间。,2012-6,化疗方案,CHOP+利妥昔单抗（首选）CHOP：环磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，静滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，静滴，第1天长春新碱1.4mg/m2溶于0.9%NS，静注，第1天泼尼松50-100mg/m2口服，第1-5天（5d一疗程，3-4周重复，共6-8疗程）利妥昔单抗（美罗华）：利妥昔单抗注射液375mg/m2，0.9%NS，静滴，每周1次，4周1疗程，共6-8疗程）,2012-6,推荐治疗方案,2012-6,手术治疗,优势,直接切除肿瘤更易于分级分期指导治疗和判断预后预防放化疗的并发症提高存活率Takahashi等85例5a存活率分别为97.5%和59.3%Bartlett等15例仅外科手术10a无瘤存活率100%,Textinhere,为确诊而手术早期和晚期并发症26%住院时间延长全胃切除/手术后放疗影响生活质量,缺点,2012-6,NCCN指南中胃MALT淋巴瘤治