药动学药理学.ppt

1 PHARMACOLOGY 药理学 重庆医科大学药理学教研室杨俊霞E mail yangjunxia1234 2 学习安排 2 实验课 1 理论课 72学时 1 18周 24学时 2 12周 双周上课 3 1 总论 学习内容 2 各论 神经系统药理心血管药理内脏药理内分泌药理化学治疗药理 4 1 总论 学习方法 明确概念 2 各论 弄清分类学好 代表药 注意两重性 5 药理学总论 第一章绪言第二章药物代谢动力学第三章药物效应动力学第四章影响药物效应的因素 6 第一章绪言 药物 drug 定义 指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态 用以预防 诊断和治疗疾病的物质 来源 天然 合成 基因工程药物与毒物的区别 毒物是指在较小剂量对机体产生毒害作用 损害人体健康的化学物质 药物与毒物没有明显的界限 无本质区别 任何药物超过一定剂量 也有毒性作用 从而成为毒物 药物就是毒物 全看如何掌握 一 药理学的性质与任务 一 概念和内容 7 药物 机体 药物效应动力学 pharmacodynamics 药物代谢动力学 pharmacokinetics 药物对机体的作用及作用机制inc 药理作用 作用原理 适应症 不良反应 机体对药物的处置及规律 即体内过程 inc 吸收 分布 代谢 排泄 药理学 pharmacology 定义 研究药物与机体相互作用及作用规律的学科 内容 药物效应动力学 药效学 有助于选药药物代谢动力学 药动学 有助于用药 8 性质 桥梁学科 基础医学与临床医学 医学与药学实验学科 按研究方法分 整体研究 健康体 患病体 模型 离体研究 器官 组织 细胞 分子 二 性质和任务 按研究对象分 实验药理学 对象为正常动物实验治疗学 对象为动物病理模型临床药理学 对象为健康志愿者或病人 9 2 学科任务 阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理 指导临床合理用药 研究开发新药 发现药物新用途 我国新药定义 未曾在中国境内上市销售的药品 包括改变剂型 改变给药途径 增加新的适应症 制成新的复方制剂 新药研究过程 临床前研究 临床研究 上市后药物监测 药物化学 药理学 I期 II期 III期 IV期 揭示生命运动的规律 为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法 10 二 药物与药理学发展史 1 本草学阶段 1500BC 埃及亚伯斯古医籍 1500BC 印度草医学 2700BC 我国草药方剂治病 公元一世纪的 神农本草经 收载365种药 我国第一部药物学著作 唐代的 新修本草 收载药物884种 是我国第一部政府颁发的药典 明朝李时珍的 本草纲目 世界闻名的一部药物学巨著 历时27载 全书共52卷 190万字 收载药物1892种 方剂11000多条 插图1160幅 在国际上已译成7种译本流传 11 2 现代药理学阶段 J J Wepfer 1620 1695 首次用动物实验研究药物的药理 毒理作用 被誉为 药理学之父 F Surturner 1783 1841 从罂粟中分离出吗啡 纯化合物的出现能重复定量给药 从而产生科学药理学 C Bernard 1813 1878 证实箭毒作用于神经 肌肉接头 药物作用机制的最早研究 R Buchheim 1820 1879 受体理论先驱 创建药理学学科 全世界第一位药理学教授 O Schmiedeberg 1838 1921 现代药理学创始人 提出一系列药理学概念 构效关系 药物受体 选择性毒性 药理学与相关学科相互渗透 彼此借鉴 已衍生出许多新的分支 如分子药理学 生化药理 免疫药理 遗传药理 临床药理 时辰药理等 12 研究内容 1 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄2 药物在体内随时间变化的规律 第二章药物代谢动力学 定义 简称药动学 Pharmacokinetics 研究机体对药物的处置及规律 13 药动学内容之一 吸收分布代谢排泄 14 药物在体内随时间变化的规律 药动学内容之二 15 一 药物分子的跨膜转运 transport 水溶性扩散 脂溶性扩散 类型 被动转运passivetransport主动转运activetransport 16 被动转运 passivetransport downhill 1 滤过 水溶性扩散 定义 水溶性小分子药物 100 通过细胞膜的水通道而转运 受流体静压或渗透压的影响肠道 泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅4 8 仅水 尿素 甲醇等小分子水溶性物质能通过 多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大 40 几乎所有游离药物均可通过 顺浓度差 不耗能量 17 2 简单扩散 脂溶性扩散 药物最常见的转运方式定义 脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运特点 不耗能 不需载体 无饱和性和竞争性抑制影响因素 药物方面 分子量 脂溶性 解离性 转运环境方面 转运面积 血流 pH 通透量 单位时间分子数 C1 C2 总结 分子小 脂溶性高 分子状态易转运膜面积大 血流丰富 酸酸碱碱易转运 面积 通透系数厚度 18 pKa是弱酸性或弱碱性药物在50 解离时溶液的pH值 pH值 弱酸性药解离 转运 弱碱性药解离 转运 药物的离子化程度受pKa和所在溶液pH的影响 19 某弱酸性药物 pKa 5 A HA 10pH pKa pH 7 pH 4 107 5 102 A HA 10pH pKa 104 5 10 1 HA H A 1 90 10 99 HA H A 酸遇酸 碱遇碱 难解离 脂溶性高 易转运酸遇碱 碱遇酸 易解离 脂溶性低 难转运 20 被动跨膜转运图示 pH1 5 pH8 0 胃液 尿液 弱酸性药 吸收多 弱碱性药 吸收少 弱碱性药 重吸收多 弱酸性药 重吸收少 血液pH7 4 细胞内液pH7 0 21 1 某人过量服用苯巴比妥 酸性药 中毒 有何办法加速药物排出体外 问题 2 弱酸性药物阿司匹林 pKa3 5 和苯巴比妥 pKa7 4 何药在胃中吸收较好 3 若肠道的pH值为6 0 口服最易从肠道吸收的是 A 阿司匹林 弱酸 pKa3 5B 阿托品 弱碱 pKa9 7C 地西泮 弱碱 pKa3 3D 麻黄碱 弱碱 pKa8 7E 对乙酰氨基酚 弱酸 pKa9 5 4 某弱碱性药物在血液中的解离型占91 若血液的PH为7 4 该药的pKa值是 A 2 6B 4 7C 6 4D 8 4E 9 3 22 3 易化扩散定义 借助细胞膜上的载体顺浓度差转运特点 不耗能 需载体 有饱和性和竞争性抑制举例 葡萄糖 铁 VitB12 甲氨蝶呤 主动转运 activetransport uphill定义 借助细胞膜上的载体逆浓度差转运特点 耗能 需载体 有饱和性和竞争性抑制举例 离子泵 有机酸 碱在肾小管的分泌 23 吸收 absorption 给药部位 血循环1 影响因素 影响简单扩散的各因素 给药途径 静脉给药无吸收过程静脉 吸入 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤 2 评价参数 生物利用度 二 药物的体内过程 24 24 给药途径 舌下 sublingual 可避免首过消除 直肠 perrectum 50 可避免首过消除药物由上 中 下痔静脉进入血循环 消化道给药 口服 peros 最常用 安全方便 但吸收缓慢 影响因素较多 主要吸收场所 小肠 24 首过消除 firstpasselimination 药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活 使进入全身血循环的药量减少的现象 具有明显首过消除的药物不能采取口服给药 如硝酸甘油 25 25 非消化道给药 注射给药 静脉注射 intravenous iv 肌肉注射 intramuscular im 皮下注射 suncutaneous sc 吸入给药 局部给药 皮肤 眼 鼻等 26 分布 distribution 血循环 组织器官1 影响因素 血浆蛋白结合率 多与白蛋白结合结果 暂时失活 储库作用 药物间相互作用 体内屏障血脑屏障 阻碍大分子 水溶性或解离型药物通过 胎盘屏障 无屏障作用 孕妇用药应审慎 血眼屏障 眼部用药多以局部用药为好 其他 器官血流量 组织亲和力 pH调控2 评价参数 表观分布容积 Vd 27 血浆蛋白结合率 表示药物与血浆蛋白结合的程度 即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数 28 血脑屏障 Blood brainbarrier BBB 毛细血管内皮紧密相连 胎盘屏障 同普通毛细血管 孔隙大 29 代谢 metabolism 化学结构的改变 又称生物转化药物体内消除的重要途径注 代谢 灭活1 作用 灭活 绝大多数药物 活化 利于排泄2 主要部位 肝脏3 步骤 两相 相反应 氧化 还原 水解 相反应 结合4 主要酶系 肝药酶 细胞色素P450单氧化酶系 CYP450 特点 专一性低 活性有限 个体差异大 可被诱导和抑制酶诱导剂 加快代谢 药效减弱 巴比妥 苯妥英钠 利福平 酶抑制剂 减慢代谢 药效增强 氯霉素 西米替丁 异烟肼 30 排泄 excretion 原形或代谢物排出体外1 肾脏 肾小球滤过肾小管主动分泌 丙磺舒和青霉素肾小管重吸收 改变尿液pH值可减少重吸收2 消化道 肝脏 胆汁 小肠间的循环称肝肠循环3 乳汁 弱碱性药物可排泄4 其他 代谢与排泄统称药物消除 elimination 评价参数 消除半衰期 清除率 31 药 时曲线 血药浓度或对数为纵坐标 时间为横坐标 Tmax Cmax 三 药物在体内随时间变化的规律 绘制曲线图 选配数学模型 计算药动学参数 AUC areaundercurve 曲线下面积 反映药物进入血循环的总量 表示药物吸收程度 MTC MEC 表示药物吸收速度 32 给药途径与药时曲线 33 一室模型最简单的房室模型 给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡 房室模型 定量分析药物在体内的动态过程 1中央室 2周边室 k12 k21 ka ke 吸收 分布 消除 代谢 排泄 体内 二室模型最常用的房室模型 将身体分为药物分布速率较快的中央室和分布速率较慢的周边室 ka ke 34 一室模型 二室模型 静脉注射给药的房室模型示意图 药时曲线 数学模型 C C0e ket 数学方程 C Ae t Be t 35 药物消除动力学 n 1时为一级动力学 first orderkineticsdC dt kC 恒比消除 Ct C0e ktn 0时为零级动力学 zero orderkineticsdC dt k 恒量消除 Ct kt C0 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 瞬时血药浓度衰减规律 dC dt kCn 36 时间 时间 零级 一级 零级 对数浓度 一级 浓度 一级消除动力学 dC dt keC Ct C0e ket两边取对数 lgCt ket 2 303 lgC0在普通坐标上为曲线 在半对数坐标上为直线 故称为线性动力学过程 大多数药物常用剂量按一级动力学进行消除 零级消除动力学 dC dt k0 Ct k0t C0在普通坐标上为直线 在半对数坐标上为曲线 故称为非线性动力学过程 多为药量过大 超过机体最大消除能力所致 药时曲线 37 血浆药物浓度消除一半所需时间 即Ct C0 2 一级消除半衰期lgCt ket 2 303 lgC0变为t logC0 Ct 2 303 ket1 2时 Ct 1 2C0 t1 2 lg2 2 303 ke 0 693 ket1 2是0 693 ke 为恒定值 与浓度无关 零级消除半衰期Ct k0t C0变为t C0 Ct k0t1 2时 Ct 1 2C0 t1 2 0 5 C0 k0t1 2不恒定 与初始浓度成正比 剂量越大 t1 2越长 消除半衰期 Half life t1 2 38 一级消除动力学 恒比消除 半衰期恒定 t1 2 0 693 ke 半对数坐标图为直线 称为线性消除 特点 零级消除动力学 恒量消除 半衰期不定 t1 2 0 5C0 k0 半对数坐标图为曲线 称为非线性消除 39 药动学重要参数及其意义 1 消除半衰期 half life t1 2 血药浓度下降一半所需要的时间 多数属一级消除意义 确定给药间隔时间 预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间 Give100mgofadrug1half life 502half lives 253half lives 12 54half lives 6 255half lives 3 125 当停止用药时间达到5个t1 2时 药物的血浓度 或体存量 仅余原来的3 可认为已基本全部消除 5half lives 97 ofdrugeliminated t1 2 0 693 ke 40 时间 半衰期 累积量 消除量 血浆药物浓度 稳态 87 5 94 97 41 2 生物利用度 bioavailability F 药物吸收进入血循环的相对量和速度 即F A D 100 A为体内药物总量 D为用药剂量 绝对F 相对F 意义 评价药物的首过消除 意义 评价药物制剂的质量 42 三个药厂生产的地高辛 43 生物等效性 药学等同的药品 其有效成分的生物利用度无显著差别 称为生物等效 用以判断含量相同的不同制剂能否产生相同的疗效 44 3 表观分布容积 Vd 体内药物按所知血药浓度在体内均匀分布所需体液容积 意义 计算产生期望血药浓度所需的给药剂量 估计药物分布范围 5L血浆 10 20L体液 40L组织器官 100L蓄积于特定组织 70kg体重 全身总体液量 42L 血浆3L细胞间液11L细胞内液32L 45 4 清除率 clearance CL 单位时间内多少容积血浆中的药物被机体清除 反映肝肾功能 单位 L h或ml minCL CL肾脏 CL肝脏 CL其它 计算公式 keVd 46 5 稳态血药浓度 Css 以一定时间间隔 以相同的剂量多次给药 则在给药过程中血药浓度可逐次叠加 直