双相障碍的规范化治疗

国家卫计委“精神卫生能力建设试点项目”基准课件,中国医师协会精神科医师分会,双相情感障碍的规范化诊治,2018/1/18,2,内容与要求,双相障碍临床表现、危险因素临床评估与ICD-10诊断要点常用药物的剂量及不良反应的识别与处理药物治疗的原则和规范化治疗流程诊治注意事项,2018/1/18,3,临床表现,4,基本概念,一般指既有符合症状学诊断标准的躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍可表现出躁狂抑郁交替发作，或主要以（轻）躁狂发作，穿插抑郁发作，或主要以抑郁发作，穿插（轻）躁狂发作的多种表现形式两种发作之间多为完全缓解的正常状态与抑郁障碍相比*：临床表现更复杂，误诊或漏诊率更高，治疗更困难，预后更差，自杀风险更大,5,危险因素,主要危险因素是遗传1父母单方双相型障碍，单个子女患心境障碍几率约为25%；若父母双方均患双相型障碍，子女患心境障碍几率约为50%75%；单卵双生子双相型障碍的同病率达33%90%其它危险因素年龄2 ；性别3；地域、种族、文化4；季节5；社会经济状况6；婚姻及家庭因素7；社会心理因素8；人格9；物质及酒精滥用10,6,参见“抑郁症的规范化诊治”,“抑郁状态”概述,同样是由一组症状构成的临床综合征（ICD-10规定至少4个症状）仅有个别症状（如心境高涨，或思维奔逸），不能构成“躁狂状态”的诊断ICD-10以心境高涨或易激惹为典型症状，另外还需要有3-4项其他症状，才符合躁狂发作的症状学标准即“躁狂状态”,“躁狂状态”概述,采集病史时应注意,发病年龄：首次来诊，未必首次发病社会心理因素对发病和患病的影响，以及疾病对患者社会心理状态的反向影响病程特征与治疗经过既往史/个人史/家族史共病的可能性,9,临床检查的重点,体格检查甲状腺、新旧外伤等实验室检查常规之外，甲状腺、内分泌（尤其女性）、性病/艾滋病相关检查、女性妊娠试验等项必查精神检查是否具有构成“躁狂状态”的全部症状注意精神病性症状及其与心境障碍在发生、持续时间、消长等方面的关系,10,量表评估,Bech-Rafaelsen躁狂量表Young躁狂量表汉密尔顿抑郁量表蒙哥马利-爱森博格抑郁量表,11,风险评估,应对以下情况予以评估并记录 攻击风险评估（参见精神分裂症）自杀/自伤风险评估（参见抑郁症）躯体风险评估特殊评估（年青患者的性行为危险，女性的怀孕检查等）,12,ICD-10分类,心境障碍F30-F39F30 躁狂发作F31 双相情感障碍F32 抑郁发作F33 复发性抑郁障碍F34 持续性心境障碍F38 其他心境障碍F39 未特定的心境障碍,F30.0 轻躁狂,情感高涨或易激惹，对个体来讲已达到 异常的程度，并且持续至少4天必须具备以下至少3条，且对日常的个人功能有一定的影响： 1）活动增加或坐卧不宁；2）语量增多；3）注意集中困难或随境转移； 4）睡眠需要减少；5）性功能增强；6）轻度挥霍，或其它类型轻率的或不负责任的行为；7）社交性增高或过分亲昵（见面熟）,2018/1/18,14,F30.0 轻躁狂,C. 此种障碍不符合F30.1; 30.2; F31.-;F32.-;F34.0或F50.0D. 需除外精神活性物质使用(F10-19)或任何器质性精神障碍 (F00-09)所致,2018/1/18,15,F30.1 躁狂，不伴有精神病性症状,A. 情感明显高涨，兴高采烈，易激惹，对个体来讲已属肯定的异常。此种情感变化必须突出且持续至少1周（若严重到需要住院则不受此限）,2018/1/18,16,F30.1 躁狂，不伴有精神病性症状,至少具有以下3条（如情感表现以易激惹为主，则必须具有4条），导致对日常个人功能的严重影响 1）活动增多或坐立不安；2）言谈增多（言语急促杂乱）； 3）观念飘忽或思维奔逸的主观体验；4）正常的社会约束力丧失，行为与环境不协调或行为出格；5）睡眠需要减少； 6）自我评价过高或夸大；7）随境转移或活动和计划不断改变； 8）愚蠢鲁莽的行为， 如挥霍，愚蠢的打算，鲁莽的开车，病人不认识这些行为的危险； 9）明显的性能亢进或性行为失检点,2018/1/18,17,F30.1 躁狂，不伴有精神病性症状,C. 无幻觉或妄想，但可能发生知觉障碍（如主观的过分敏锐，感到色彩格外鲜艳）D. 需除外精神活性物质使用(F10-19)、内分泌障碍、药物治疗或任何器质性精神障碍 (F00-09)所致,2018/1/18,18,F30.2 躁狂，伴精神病性症状,发作符合F30.1除标准C之外的标准发作不同时符合精神分裂症或分裂-情感障碍躁狂型的标准存在妄想和幻觉，但不应有F20.0-3标准G1(1)bcd所列典型精神分裂症性的幻觉和妄想需除外精神活性物质使用或任何器质性精神障碍 (F00-09)所致,2018/1/18,F31 双相（情感）障碍,F31.0 双相障碍，目前为轻躁狂发作 F31.1 双相障碍，目前为不伴精神病性症状的躁狂发作 F31.2 双相障碍，目前为伴有精神病性症状的躁狂发作 F31.3 双相障碍，目前为中度或轻度抑郁发作F31.4 双相障碍，目前为重度抑郁发作，不伴有精神病性症状,2018/1/18,20,F31 双相情感障碍,F31.5 双相障碍，目前为重度抑郁发作，伴有精神病性症状F31.6 双相情感障碍，目前为混合状态F31.7 目前为缓解状态F31.8 其它双相情感障碍F31.9 双相情感障碍，未特定,2018/1/18,21,双相I型和II型的概念,I型：既有躁狂（并非只有轻躁狂）发作，又有重性抑郁发作II型：有轻躁狂但无躁狂发作：必须有一次或更多轻躁狂发作；必须有一次或更多次抑郁发作；没有躁狂发作,22,规范化治疗,2018/1/18,23,总的治疗原则,综合治疗原则1长期治疗原则2患者和家属共同参与治疗原则3,2018/1/18,24,药物治疗基本原则,首选心境稳定剂及时联合用药加强监测不良反应谨慎使用抗抑郁剂,2018/1/18,25,药物治疗目标,急性期治疗6-8周尽快控制症状、缩短病程恢复期治疗（抑郁发作治疗4-6个月，躁狂或混合发作治疗2-3个月）防止复燃，促进社会功能康复维持期治疗（无定论，一般2-3年，或2-3个既往周期时间）防止复发，维持良好社会功能，提高生活质量,26,随访与实验室检查,定期门诊随访常规实验室检查肝肾功能、血常规、电解质、乙肝全套大小便常规心电图 排除诊断的检查头部的脑电图、CT或者MRI，其他躯体疾病的相应检查如内分泌，B超,2018/1/18,27,药物治疗首选心境稳定剂,碳酸锂 丙戊酸盐 必要时选用非典型抗精神病药,2018/1/18,28,29,碳酸锂（一）,适应证轻躁狂或躁狂发作双相障碍抑郁症分裂-情感性精神障碍禁忌证 肾功能不全者、严重心脏疾病患者禁用12岁以下儿童、孕妇前3个月禁用脑器质性疾病应慎用严重躯体疾病和低钠血症患者应慎用,2018/1/18,30,碳酸锂（二）,不良反应 常见有口干、烦渴、多饮、多尿、便秘、腹泻、恶心、呕吐、上腹痛神经系统不良反应：双手细震颤、萎糜、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进 甲状腺疾病和肾脏疾病的患者慎用或禁用用法1000-1500mg/d，分23次服用,2018/1/18,31,碳酸锂（三）,锂中毒 当血锂浓度1.5mmol/L，会出现不同程度中毒症状；早期表现为频发的呕吐和腹泻、无力、淡漠、肢体震颤由细小变得粗大、反射亢进当血锂浓度2.0mmol/l以上可出现严重中毒，表现意识模糊、共济失调、吐字不清、癫痫发作乃至昏迷、休克、肾功能损害血锂浓度在3.0mmol/L以上危及生命,2018/1/18,32,碳酸锂的优势,对急性躁狂疗效60% 80% 锂预防抗抑郁剂转躁效好转躁率10% 12%（单用抗抽搐剂或不用MS者约45%） 对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用，预防双相复发，尤以双相I型首选 维持治疗中有预防自杀的作用用锂时，自杀行为下降85.7%停用锂，自杀危险增加7.5倍（目前仍无证据说明抗抑郁剂有可靠的预防自杀及降低死亡率的作用） 维持治疗期间血锂也应在0.6mmol/L以上,2018/1/18,33,起效慢，1014天 对混合性及RC疗效不好（分别为35%、25%） 对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂（但维 持治疗可预防抑郁复发） 过去躁狂发作4次以上者疗效不好 对严重躁狂疗效不好 安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺 及肾功损害,碳酸锂的劣势,2018/1/18,34,丙戊酸盐（一）,适应证双相障碍重症躁狂发作混合发作快速循环发作对锂盐有禁忌者禁忌证有药源性黄疸个人史或家族史者、有肝病或明显肝功能损害者禁用有血液病，肝病史，肾功能损害，器质性脑病时慎用孕妇禁用，6岁以下禁用,2018/1/18,35,丙戊酸盐（二）,不良反应常见有恶心、呕吐、厌食、腹泻等。少数可出现嗜睡、震颤、共济失调、脱发、异常兴奋与烦躁不安等偶见过敏性皮疹、血小板减少症或血小板凝聚抑制引起异常出血或淤斑、白细胞减少或中毒性肝损害极少数发生急性胰腺炎药物过量早期表现为恶心、呕吐、腹泻、厌食等消化道症状，继而出现肌无力、四肢震颤、共济失调、嗜睡、意识模糊或昏迷,2018/1/18,36,丙戊酸盐（三）,用法与注意事项抗躁狂治疗应从小剂量开始，每次0.2g，23次/d。逐渐增加至每次0.30.4g，23次/d。最高剂量不超过1.8/d;缓释剂（德巴金）最初 25 mg/kg/d, 第3天再增加500 mg/d，随后进行剂量调整，使血清丙戊酸浓度保持在85125 g/ml1次/d治疗期间应定期检查肝功能与白细胞计数用药期间不宜饮酒因加重其镇静作用，不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业,2018/1/18,37,丙戊酸盐的优势,混合性：急性80%，预防80%RC ： 躁狂急性70% ，预防80%，抑郁急性42% ，预防45%（Calabrase等，1993）双相躁狂：41% 71%（Bowden，1994；Pope，1991）对严重躁狂疗效优于锂盐起效较锂快，5天后达到有效剂量（Bowden等，1996）精神病性躁狂的疗效与奥氮平相似预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度,2018/1/18,38,对双相急性躁狂疗效略差于锂 对双相抑郁效微，不如锂 不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细胞减少、转氨酶升高，稀见。药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低，与第一代精神病药、TCAs及MAOs合用时，本药效果降低,丙戊酸盐的劣势,2018/1/18,非典型抗精神病药物的应用-奎硫平,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作，双相抑郁发作禁忌症：肝脏损害，心、脑血管疾病或其它低血压倾向的病人慎用不良反应：困倦，头晕，便秘，体位性低血压，口干，以及肝酶异常,39,非典型抗精神病药物1-奎硫平,推荐剂量：400-600mg/d ，分次口服药物相互作用：细胞色素P450 3A、2D6抑制剂会增加血药浓度，但一般不需要减少奎硫平剂量可能会增加抗高血压的作用,40,非典型抗精神病药物2-奥氮平,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作禁忌症：肝脏损害，心、脑血管疾病或其它低血压倾向的病人，前列腺肥大，麻痹性肠梗阻或癫痫病人慎用不良反应：嗜睡和体重增加常见。少见头晕，外周水肿，体位性低血压，口干，以及肝酶异常，EPS等。可引起2型糖尿病以及血脂升高,41,奥氮平（续）,推荐剂量：5-20 mg/d 分次口服药物相互作用：与CYP450 1A2抑制剂合用（氟伏沙明）需要减少剂量；与诱导剂合用（卡马西平，吸烟）时需要增加剂量可能增加抗高血压药物的效果可能拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂,42,非典型抗精神病药物3-利培酮,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作禁忌症：15岁以下儿童，孕妇及哺乳妇女不良反应：失眠，激越，疲劳，便秘。偶见体位性低血压,43,利培酮（续）,推荐剂量：2-6mg/d；分次口服药物相互作用：可能会增加抗高血压的作用；可能会拮抗左旋多巴、多巴胺激动剂；氯氮平可能会降低利培酮清除率，使血药浓度升高，但通常不必调整剂量。联合卡马西平可能降低、联合氟西汀和帕罗西汀可能增加利培酮血药浓度，但通常不必调整剂量,44,非典型抗精神病药物4-氯氮平,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作禁忌症：严重心肝肾疾患，昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者，过敏者以及孕妇不良反应：镇静以及抗胆碱能不良反应；食欲增加，体重增加；心电图异常以及糖脂代谢异常；粒细胞缺乏症以及继发感染,45,氯氮平,推荐剂量：100-400mg/d；分次口服药物相互作用：与氟伏沙明合用需减量；与香烟、卡马西平合用需加量；与帕罗西汀、氟西汀、度洛西汀合用可提高氯氮平水平，但通常无需调整剂量；氯氮平可增加抗高血压药物的作用,46,47,苯二氮卓类药物的应用原则,劳拉西泮和氯硝西泮具有抗躁狂作用在躁狂发作的早期阶段，与心境稳定剂临时联合使用，可以控制兴奋、易激惹、攻击等急性症状不属于心境稳定剂，不能预防复发，且长期使用可能出现药物依赖,2018/1/18,48,用法、用量,劳拉西泮口服剂量为6-12mg/d，分2-3次口服不良反应有头晕、疲劳、不安等氯硝西泮 口服剂量为6-12mg/d，分2次口服。若肌肉注射，1-2 mg/次，1-2次/ d不良反应有嗜睡、头晕、疲劳、不安、心动过速及皮疹等,2018/1/18,49,增效剂的使用,对于难治性病例（特别是快速循环），非典型抗精神病药物、钙通道拮抗剂（尼莫地平）、丁螺环酮、甲状腺素等，均可用来当作增效剂与锂盐或丙戊酸钠合用,2018/1/18,甲状腺素的使用注意事项,主要与心境稳定剂联用治疗快速循环发作，也可作为抗抑郁药的增效剂治疗双相II型的难治性抑郁注意诱发毒性反应，可观察静息状态下的脉搏(130次/分)不要长期使用，不论是否有效，均应在4-6周后停药（有甲状腺功能低下者除外）T3剂量为25ug/d，1周后可加至37.5-50ug/d。T4剂量为80-200ug/d。两药不良反应主要有心动过速、血压升高、面红等,50,51,常见药物的相互作用（一）,碳酸锂 与氯丙嗪合用时，使该药的血药浓度降低与碘化物合用，可促发甲状腺功能低下与SSRIs抗抑郁药合用时，会增加发生5-羟色胺综合征的危险，要控制SSRIs剂量丙戊酸盐与氯硝西泮合用可引起失神性癫痫状态，不宜合用与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而导致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低与氟哌啶醇、酚噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药等，可降低丙戊酸盐的效应,2018/1/18,52,常见药物的相互作用（二）,卡马西平是CYP3A4酶的强诱导剂及肝内其他氧化代谢酶的诱导剂，其代谢物CBZ-E比卡马西平毒性更大卡马西平降低氟哌啶醇的血药浓度，使利培酮血浆浓度下降50%使氯氮平血浓度下降，尤其是突然停用卡马西平使氯氮平血浓度升高100%,而引起神经毒性及白细胞下降的危险，不建议两药合用卡马西平使阿米替林、丙咪嗪及多虑平血药浓度下降42-50%由于卡马西平与许多药物有相互作用，故临床中尽量避免联合使用,2018/1/18,53,小结：心境稳定剂的选择,轻躁狂、躁狂发作或混合发作时，首选锂盐治疗，如对锂盐缺乏疗效，则选用丙戊酸盐，或在锂盐的基础上加用丙戊酸盐。对锂盐有禁忌者，则选用丙戊酸盐。对快速循环发作首选丙戊酸盐，或与抗精神病药联合用药治疗对于难治性病例，可联合应用锂盐和丙戊酸盐；若仍无效，可在原治疗基础上加用可用于治疗躁狂的抗精神病药或加用增效剂,2018/1/18,54,电抽搐治疗,适应证双相障碍严重抑郁、难治性抑郁或躁狂发作无法阻断的快速循环发作 拒食、木僵 严重自伤或自杀危险 极度兴奋躁动、药物治疗无效或不能耐受药物治疗患者躯体疾病不能接受药物治疗者,2018/1/18,55,联合用药（一）,联合治疗的时代变化三种以上药物联合治疗者由1970年的30% 1990年代的43% （Frye等，2000）心境稳定剂（）抗精神病药两种心境稳定剂联用心境稳定剂苯二氮卓类心境稳定剂抗抑郁药,2018/1/18,56,联合用药（二）,碳酸锂等心境稳定剂的起效较慢，需要两周左右的时间 心境稳定剂非典型抗精神病药起效快对精神病性症状疗效好有效率高,2018/1/18,双相障碍规范化治疗程序,2018/1/18,57,双相I型急性躁狂及混合性发作，双相II型的轻躁狂发作规范化治疗程序,第一步骤：心境稳定剂单药治疗（混合型由2、3方案开始）,锂盐,单用一种AC，如VPA/CBZ,一种AAPs,第二步骤：联合治疗,Li+AC或Li+AAP,AC+AAP(或CAP),2种AC合用,第三步骤：强化治疗,加ECT,第三步骤：重新检讨,重新组织讨论,Li=碳酸锂，AC=抗抽搐剂，CBZ=卡马西平，VPA=丙戊酸盐，BZDs=苯二氮卓类，CAPs=传统抗精神病药类，AAPs=非典型抗精神病药类,1,2,3,2018/1/18,58,双相抑郁发作规范化治疗程序,第一步骤：回避使用抗抑郁剂期（在原双相维持治疗基础上）,加用锂盐,锂加LTG,加大原用锂剂量,第二步骤：联用抗抑郁剂期,在123方案中加抗抑郁剂：BPP、SSRIs、NSRIs、慎用TCAs,第三步骤：调整治疗期,换用不同作用机制的抗抑郁剂,第三步骤：强化治疗期,加ECT,LTG=拉莫三嗪，BPP=丁氨苯丙酮,1,2,3,加增效剂如非典类（喹硫平等）,症状完全缓解后，应逐渐停用抗抑郁剂，以心境稳定剂进行维持治疗,2018/1/18,59,60,双相抑郁急性期治疗,心境稳定剂锂盐 、丙戊酸盐心境稳定剂联合抗抑郁药拉莫三嗪非典型抗精神病药利培酮，奥氮平，喹硫平 齐哌西酮，阿立哌唑,2018/1/18,61,双相抑郁药物治疗优选方案,（1）碳酸锂+拉莫三嗪（LTG）和/或 新型抗精神病药（SGA）用于急性期及维持治疗。锂盐尤适用于有严重自杀危险者三者合用适于严重或伴有精神病性症状者对轻、中度双相抑郁选用LTG或（2）单用LTG治疗双相II型因药量调整期长，适用于发作不频者及维持治疗。如疗效不理想，改用第一方案（3）单用喹硫平治疗双相 II型,2018/1/18,62,双相抑郁药物治疗优选方案,（3）丙戊酸盐（或CBZ）+LTG和/或用于快速循环及混合性发作的急性期及维持治疗 （4）MECT+LTG和/或用于治疗难治性BP及RC，混合性。缓解后间断给ECT数次，稳定后停 ECT，药物维持,2018/1/18,双相快速循环发作规范化治疗程序,第一步骤：MSs联合治疗（在原用心境稳定剂维持治疗基础上）,选加另一种AC：VPA、CBZ、LTG、TPM、GPT,第二步骤：加用增效剂,Li+2AC,第三步骤：加强治疗,加ECT观察,第三步骤：重新检讨,重新讨论,Li=碳酸锂，AC=抗抽搐剂，CBZ=卡马西平，VPA=丙戊酸盐， LTG=拉莫三嗪，GPT=加巴喷丁,1,1+AAP,1+其他增效剂,2018/1/18,63,64,维持期治疗（一）,在巩固治疗期间，如无复发，可进入维持治疗期药物调整在密切观察下进行适当调整小心减去在联合治疗中的非心境稳定剂药物，或相应减少剂量使用接近治疗剂量者比低于治疗剂量者的