从重症感染治疗看

从重症感染治疗看 碳青霉烯进展 北京医院呼吸科 孙铁英 碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择 碳青霉烯在中国的耐药情况及其价值 内 容 重症感染治疗方案 重症（院内）感染 医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房 (常见、最严重的感染，死亡率很高。 20）。 虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍高达 30 50%。 医院获得性肺炎和严重脓毒血症的 不恰当治疗 增加死亡率。 H. 000;31():H. 999;115:462H et 000;118:146J et 999;27:887. 001;1:165R et N 001;344:699针对严重感染的治疗学方案 “ 一开始就控制它 ” 适当的经验疗法 早期有效治疗的重要性，治疗不及时将导致患者发病率及死亡率增加 在抗生素抵抗增加时尤显重要：耐药肺炎链球菌、社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、超广谱 内酰胺酶耐药菌、多重耐药菌 南 , 005; 达成共识的重症感染抗生素治疗模式 降阶梯治疗 初始适当经验治疗 重视适时降级 应用 最广谱抗生素 改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间 ) 针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱 减少耐药发生，提高成本效益比 降阶梯治疗适用的患者 菌血症 严重败血症 重症社区获得性肺炎 脑膜炎 与治疗有效者相比 起始治疗失败者的 并发症 （ 58% 起始治疗失败者的 总体死亡率 （ 27% 起始治疗失败者并发症和总体死亡率 均明显升高（ P 起始治疗至关重要 64:502始治疗失败的危险因素 起始治疗失败的独立性因素 年龄（ 65岁）（ 革兰阴性菌肺炎 （ 肺炎严重性指数评分（ 90（ 军团杆菌肺炎（ 不规范抗生素治疗 （ 多发大叶性肺炎（ 64:502的影响 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1997（ 2000（血行感染） 1998 2003 （血行感染） 1997 1996 ( 起始适当治疗 起始不适当治疗 et 996;22:387M et 997;111:676 et 997;156:196死亡率 2003 （血行感染） 91% 37% 38% 24% 39% 63% 31% *死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率 MH et 998;113:412H at 000;118:146 et 003;115:529 et 003;123:1615始经验性抗生素治疗原则 似（所有严重疾病） 迟发（ 5天）或 具有多重耐药（ 原菌危险因素 否 是 窄谱抗生素治疗 针对 南 , 005; 2005 南 先前 90 住院 5d 在社区或医院病房中存在高频率耐药菌 最近 90 2次 居住在护理之家或护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30家庭伤口护理 家庭成员携带 免疫抑制性疾病 /免疫抑制性治疗 南 , 005; 选择起始适当治疗应考虑的因素 患者资料： - 有无危险因素 - 严重程度 - 院时间） - 既往抗生素使用 区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学 正确的抗生素剂量和疗程 获取最佳疗效的给药间隔 应用可穿透感染部位的制剂 联合治疗的必要性 预期的临床转归 , et 003; 31（ 2） :648650 J, et 998, 26:1204J, et J 997, 40:269个病人是不是肺炎？ 呼吸系统症状 老年病人神志不清 6 (2008) 389411 血症 支气管炎 哮喘 肌梗死 充血性心衰 肺栓塞 病 肿瘤等 肺炎 注意患者原有基础疾病的恶化 注意：充血性心衰、急性心肌炎以及发热 P H C A P H A P 2005;128:3854病率，死亡率 多重耐药菌感染 008; 46:34 院 内获得性肺炎的致病菌分布 热带医学杂志 2005年 06期 6 0 3 4 4 0%10%20%30%40%50%60%70%真菌 革兰阳性菌 革兰阴性菌革兰阴性菌主要为： 铜绿假单胞菌 克雷伯菌 大肠杆菌 18 医院内肺炎病原 早期 中期 晚期 1 3 5 10 15 20 链球菌 流感杆菌 金葡菌 杆菌 肺克，大肠 铜绿假单胞菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 晚发、 疗建议 绿（ 产 不动杆菌 抗 孢吡肟、头孢他啶 ），或抗 或 酶抑制剂 （ 哌拉西林 + 抗 类（环丙、左氧），或氨基糖甙 （阿米卡星、庆大、妥布） 奈唑胺或万古霉素 军团菌 2005； 171： 388 碳青霉烯是重症感染 起始适当经验治疗的最佳选择 碳青霉烯在重症感染治疗中的地位 对存在潜在的 青霉烯是有效的广谱 产 ： “ 碳青霉烯是可靠的选择 ” 不动杆菌属： “ 始终最有效的为碳青霉烯类 ” 碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择 南 , 005; 第 1类 广谱碳青霉烯类 , 对非发酵革兰阴性杆菌 (如假单胞菌、不动杆菌 )活性较弱 (如厄他培南 )。适应于社区获得性感染。 第 2类 广谱碳青霉烯类 , 对非发酵革兰阴性杆菌有效 (如亚胺培南和美罗培南 )。适用于医院获得性感染。 第 3类 对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类 (目前尚未上市 ) 碳青霉烯类药物的分类 * M & D. J 003; 52:538青霉烯类抗生素的发展史 美罗培南（美平，日本住友） 帕尼培南（克倍宁，日本三共） 亚胺培南 硫霉素 1994年 1985年 1980年 1976年 2002年 2008年 厄他培南 (怡万之 ,默沙东） 比阿培南（安信，先声药业） 亚胺培南 /西司他丁（泰能，默沙东） 广谱：对 G+/氧菌 /厌氧菌、多重耐药菌及产 强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用 快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔的速度更快 稳定：对绝大多数 碳青霉烯类抗生素的共同特点 抗生素对不同 R R R R S S/R R R 3 S R/S R R 4 S R/S S R S R R R/S S S S R 氨苄西林 哌拉西林 3、 4三、四代头孢 氨曲南 碳青霉烯抗生素的临床应用 适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染 适用于各种产酶细菌引起的感染 在重度感染的 “ 降阶梯治疗 ” 中，作为经验性治疗的首选药物之一 较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药物 现有的碳青霉烯类抗生素 亚胺培南易于被人体肾 脱氢肽酶 I 水解 , 因此需要联合 制剂（ 西司他丁） 来抑制毒性代谢产物的增多。帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使用。 美罗培南 /比阿培南 /厄他培南 /多尼培南可抵抗肾脏分解作用 厄他培南 T 超过 4小时，允许每日一次给药；然而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区获得性肺炎中的使用 (不是严重的院内感染 ) 比阿培南 对人肾脱氢肽酶 (稳定性 对人肾脱氢肽酶 (稳定性（体外试验） 作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌） 被吞噬细胞 吞噬 内毒素 游离量少 阻止细胞 伸长 细胞壁 表面积小 初期杀菌力强 难于被巨噬 细胞吞噬 内毒素 游离量多 组织细胞 隔合成 细胞壁 表面积大 初期杀菌力弱 作用部位 形态变化 球形 丝状化 与 细菌的形态将发生不同的变化 青霉素类抗生素的作用机制 （ 铜绿假单胞菌 ） 孢 ） 亲和性 形态变化 球形 球形 细丝 细丝 内毒素游离量 极少 多 多 吞噬细胞的吞噬 易吞噬 难吞噬 难吞噬 初期杀菌力 极强 略弱 弱 根据 横地 高志： 化学疗法的领域 18（20002 賀来満夫 等 ：）：1004 生方公子 等 ：2（20994 藤村享滋 等 ：日本化学疗法学会杂志 53（57005 西野武志 等 ：日本化学疗法学会杂志 53（32005作表 碳青霉烯的抗菌活性比较 帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美罗培南接近。 对革兰阳性球菌的抗菌活性 ：帕尼培南和亚胺培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。 对革兰阴性杆菌的抗菌活性 ：比阿培南、美罗培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。 对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性 ：比阿培南最强 细菌外膜模型 (of 内膜 胞浆间隙 碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔 道 J 1999) 5: 168绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制 耐药机理一 细菌泵出药物系统亢进 +膜 肽聚糖 细胞膜 碱性 氨基酸 泵（膜转运体） ? 阿培南 亚胺培南 辅助 蛋白（融合蛋白 ） 外膜通过性低下（ + 美罗培南 耐药机理二 外膜通道 碳青霉烯的耐药机制比较 与 美罗培南基本不受 美罗培南是 阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物 碳青霉烯的不良反应比较 美国 能诱发惊厥的风险。 亚胺培南诱发惊厥的风险 可能要高于现有的其他碳青霉烯类抗生素。 动物试验的结果显示， 亚胺培南与 亲和力要远远高于比阿培南和美罗培南。 在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有 1/3的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。 比阿培南中枢神经系统毒性更少 抽搐 增强效应（静脉注射，小鼠） 碳青霉烯（亚胺培南 /美罗培南）在中国的耐药情况 0 . 3 0 . 31893118 18860 . 3 0 . 24568656020406080100亚胺培南 美罗培南 头孢哌酮米卡星 头孢他啶 环丙沙星E S B L s ( + ) ( n = 1 4 6 3 )E S B L s ( - ) ( n = 2 2 9 5 )汪复 . 中国抗感染与化疗杂志 . 2006； 6（ 5）： 289大肠埃希菌的 研究设计： 中国 8所教学医院组成的 2005年 1月 1日至 12月 31日共收集 22774株临床分离株，其中革兰阳性菌 7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法 (判断标准 (005版）进行细菌耐药性监测。 耐 药 率 (%) 2005年中国 758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率 0 . 6 0 . 84955385964710 . 3 0 . 561149 921020406080100亚胺培南 美罗培南 头孢哌酮米卡星 头孢他啶 环丙沙星E S B L s ( + ) ( n = 8 7 4 )E S B L s ( - ) ( n = 1 3 4 7 )肺炎克雷伯菌的 汪复 . 中国抗感染与化疗杂志 . 2006； 6（ 5）： 289研究设计： 中国 8所教学医院组成的 2005年 1月 1日至 12月 31日共收集 22774株临床分离株，其中革兰阳性菌 7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法 (判断标准 (005版）进行细菌耐药性监测。 耐 药 率 (%) 2005年中国 221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率 64 645366625570020406080100敏 感 率 (%) 美罗培南 头孢哌酮 /舒巴坦 亚胺培南 哌拉西林 /三唑巴坦 头孢吡肟 环丙沙星 阿米卡星 汪复 . 中国抗感染与化疗杂志 . 2006； 6（ 5）： 289研究设计： 中国 8所教学医院组成的 2005年 1月 1日至 12月 31日共收集 22774株临床分离株，其中革兰阳性菌 7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法 (判断标准 (005版）进行细菌耐药性监测。 2005年中国 2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率 6558463033 3436020406080100敏 感 率 (%) 美罗培南 头孢哌酮 /舒巴坦 亚胺培南 哌拉西林 /三唑巴坦 头孢吡肟 环丙沙星 阿米卡星 研究设计： 中国 8所教学医院组成的 2005年 1月 1日至 12月 31日共收集 22774株临床分离株，其中革兰阳性菌 7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法 (判断标准 (005版）进行细菌耐药性监测。 汪复 . 中国抗感染与化疗杂志 . 2006； 6（ 5）： 2892005年中国 2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006分离菌株 108137株，包括革兰阳性菌 33278株，占 革兰阴性菌 74859株，占 他,+ 生部全国细菌耐药监测 (兰阴性杆菌耐药情况 2006 020406080100氨苄西林氨苄/舒巴坦哌拉西林哌拉/他唑巴坦头孢唑啉 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢曲松 头孢他啶哌酮/舒巴坦头孢吡肟 亚胺培南 庆大霉素 环丙沙星左旋氧氟沙星大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对不同药物的耐药率（R%）大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌R% 生部全国细菌耐药监测 (兰阴性杆菌耐药情况 2006 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006大肠和肺克 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006102030405060华北 东北 华东 中南 西北 西南大肠埃希菌肺炎克雷伯地区 大肠 肺克 华北 北 东 南 北 南 国 国不同地区大肠和肺克的 % 生部全国细菌耐药监测 (兰阴性杆菌耐药情况 2006 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对不同药物的耐药率（R % ）010203040506070哌拉西林哌拉/他唑巴坦哌酮/舒巴坦头孢他啶 头孢吡肟 亚胺培南 庆大霉素 阿米卡星 环丙沙星 左氧沙星铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌生部全国细菌耐药监测 (兰阴性杆菌耐药情况 2006 亚胺培南对不同细菌的耐药情况 05101520253035铜绿 鲍曼 沙雷 志贺 弗枸 阴沟 变形 肺克 产气 大肠 沙门R%