【毕业学位论文】（Word原稿）原发性中枢神经系统淋巴瘤MRI表现、临床预后与p27因子表达相关性研究

兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 1 第一章 前言 原发性中枢神经系统淋巴瘤（ 早是由 1929年首次 提出，由于肿瘤细胞围绕血管生长，很难与一些血管周围的小细胞肿瘤区分开 ，因此当时被命名 为“血管周围肉瘤”（ 1，随着研究的深入，研究者发现这种肿瘤来源于淋巴细胞，仅局限于颅内、脊髓及眼内等中枢神经系统，并没有其他系统受累 2，但是正常脑组织缺乏内生的淋巴组织，因此其发病机制目前仍不清楚。 一种非常少见的结外非霍奇金淋巴瘤， 组织学类型主要是 B 细胞性，约占 95%， 细胞淋巴瘤 （ ，其它罕见的 B 细胞性淋巴瘤主要是滤泡型淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤， 3。 然是一种少见肿瘤，但是其发病率近几十年明显增加， 调查 1989 挪威癌症登记处所记载的被诊断为管 治疗水平不断提高，其发病率仍不断增加， 1989主要在免疫功能不全的人群中好发， 1994其在免疫功能不全及免疫功能正常的人群中发病率均较前增 高 4； 研究发现在1973期间 病率的增长速度位居颅内肿瘤首位 5，目前 %6。 分子生物学 行为 及临床结局等 方面与系统性淋巴瘤不同，它是一种仅局限于中枢神经系统的侵袭性肿瘤，其他系统并未累及。在 2008 年关于造血及淋巴组织类肿瘤的 类中， 次被单独列出，以区别于非特指型的 。发病和患者的免疫状态密切相关，免疫功能正常的患者发病年龄多数在 45之间，中位年龄在 55 岁左右，而免疫缺陷患者，发病年龄明显较正常者低，中位年龄是 32 岁左右 7。 有弥漫生长及多灶性的特点，使其临床表现多样 化 。英国血液学标准委员会制定的关于 治疗指南中指出，治疗系统性 方案对 乎无效 8，其中位生存期为 17年生存率为 36 5%9，而国内报道的中位生存期仅 3年生存率 3910。 综上所述我们可以认识到虽然 一种少见的肿瘤，但是其临床预后较差，因此早期正确的诊断并据此选择最佳的治疗方案是提高生存率的关键。目前中枢神经系统肿瘤性疾病的诊断主要依靠影像学检查，尤其是 磁共振成像兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 2 （ ，有研究报道 11， 信号特点与肿瘤的病理关系密切，可以在一定程度上反映肿瘤的生物学行为，因此对二者之间相互关系的研究，可以帮助我们进一步认识 信号特点。 近年来磁共振功能成像技术发展迅速，使得磁共振在中枢神经系统疾病诊断方面的优越性更加突出。目前国内外关于 影像学表现及病理学特征报道较多，但是由于像表现多样，同时极少数病例存在一定的变异，因此误诊率仍然很高，一项研究表明单纯依靠影像学检查， 正确诊断率仅 39%12，最终的诊断需要依靠组织病理。 目前关于 在临床预后方面的研究主要集中在细胞来源相关指标：如 究表明在系统性淋巴瘤中，生发中心来源较非生发中心来源的淋巴瘤预后好，而新生血管相关指标，主要是血管内皮因子（ 微血管密度（ ，有文献报道 与其对脑实质的浸润和破坏关系密切 13。而对生物学标记与 因此通过研究 理特点及相关因子表达的关系，从宏观影像到肿瘤的微观实质来了解肿瘤，进一步加深对此病的认识，提高影像学诊断水平，对于指导临床治疗及改善病人预后情况意义重大。 由 14在 1994 年发现的一种 27热细胞周期抑制蛋白，是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（ 族的主要成员之一，是新近发现的一类重要的细胞周期调控蛋白，主要通过抑制 激酶复合物的磷酸化，降低其活性，从而抑制细胞周期从进入 其阻滞于 ，但它不能抑制已激活的 合物。有 报道指出 15，肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌和前列腺癌中 达减低，并且此种蛋白表达水平的降低和肿瘤不良预后相关。 肿瘤不同分化时期表达水平亦不同，有研究表明 16, 17在 ， 低表达者生存时间明显短与高表达者，并且不受治疗的影响 成为独立的预后因素。目前国内外均未见文献报道原发性中枢神经系统淋巴瘤 (的表达情况，因此本研究评估了 19例 表达情况，旨在发现引起 近年来经多项研究表明，单纯手术治疗并不能延长患者的生存时间，手术的目的是诊断而不是治疗，目前对于 张采取综合治疗的原则，先化疗后放疗是国际上推荐的首选治疗方法 18。对于其预后的评兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 3 估多采用国际结外淋巴瘤研究小组建立的预后评分系统，包括 5个指标：年龄、清 部病变及脑脊液（ 白水平。到目前为止关于预后还没有分子标记得到统一的研究认可，因此本课题具有一定的研究意义。 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 4 第二章 资料与方法 究对象 收集兰 州 大 学第 二 医 院 手术 病理或穿刺活检证实的 12 例，女 7例，年龄范围在 6均年龄为 19例均为免疫功能正常患者，所有患者经 测、血常规及 查均未发现中枢神经系统以外其他器官或组织受累， 7例行骨髓穿刺，未见异常 。临床表现多样但缺乏 特异性，主要为 颅高压 、癫痫、失语及认知功能障碍等，从发病到首次就诊的时间为 1前影像学诊断淋巴瘤 8例，胶质瘤 7例，脱髓鞘假瘤 2例，结核 2例。治疗主要采用综合治疗方案。 术后有 7 例随访到影像资料，其中 4例复发。至今存活者有 3例， 14例死于肿瘤进展， 2 例死于其他因素。详细资料见表 2同时随机收集同时期兰州大学第二医院 经手术病理证实的 星形细胞瘤（ ） 19例，对比分 析二者的 现。 表 219例 人的临床资料 病例 编号 年龄 （岁） 性别 手术时间 （年） 化疗方案 放疗剂量 （ 生存时间 （月） 1 42 女 2009 45 42 2 6 男 2010 40 仍存活 31 3 59 男 2007 无 37 4 64 男 2011 无 40 12 5 73 男 2012 50 9 6 55 男 2006 50 30 7 53 女 2008 40 28 8 57 男 2009 无 无 7 9 67 女 2009 55 24 10 78 男 2012 无 4 11 51 女 2010 无 40 26 12 44 男 2010 50 仍存活 29 13 68 男 2011 无 13 14 57 女 2008 45 27 15 70 女 2011 无 50 5 16 65 男 2012 无 40 8 17 72 女 2011 无 6 18 59 男 2010 50 26 19 68 男 2013 无 仍存活 1 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 5 究对象纳入标准 经手术病理或穿刺活检确诊的发 生于中枢神经系统（脑组织、脊髓、眼内等）的淋巴瘤；经 血常规， 其他影像检查未发现全身其他部位淋巴结增大或淋巴组织浸润； 体检测呈为阴性；既往无淋巴瘤病史、无器官移植及使用免疫抑制剂等病史 ；经手术病理证实的星形细胞瘤（ ） 。 备、仪器及试剂 1、德国西门子公司 R 机； 2、德国拜耳先灵公司造影剂：扎喷硫酸葡胺注射液（ 3、德国菜佧石蜡切片机； 4、光学显微镜（ ； 5、 色试剂：二甲苯，蒸馏水， 100%、 95%、 85%、 70%酒精， 酸酒精，碳酸锂饱和液， 红染液，冰醋酸，苏木素精染液及粘附剂（均由 兰州大学第二附属医院病理科提供）； 6、 抗人单克隆抗体由北京中衫金桥生物技术有限公司提供； 冲液、辣根过氧化物酶标记的链霉菌抗生物素蛋白 、含赖氨酸载玻片等由上海长岛抗体诊断试剂有限公司提供， 10%山羊血清、 物标记二抗由美国 司提供； 美国 司提供。 使用 导型 R 扫描仪。行 常规自旋回波序列（ 快速自旋回波序列（ 位、矢状位和冠状位 扫， 4 例用 共振机 检查的 者同时行 查；平扫后进行增强扫描。轴位定位线水平为胼胝体前 联合、胼胝体后联合的连线，扫描层数为 19 层；矢状位中心定位线与正中矢状面重叠， 3层， 描层数为 15层；冠状位定位线与轴位定位线垂直，扫描层数 3 层， 5 层。 19 例星形细胞瘤均用 共振机检查。 扫描具体参数为： R/504 E 40006矩阵： 256230厚 5隔 州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 6 E 2000 E 55005矩阵： 256200厚 6隔 1700E 88b 值 =1000s/强扫描采用静脉给 钆喷替酸葡甲胺 （ ，g。 星形细胞瘤的 象 分析是由两位副主任医师及以上神经放射学专家在对病人临床病史及组织学基础双盲的情况下，通过病灶数目、是否为深部病变、有无胼胝体受累、强化形式 、囊变坏死、瘤周水肿等进行评估。病灶的信号特点是与同层面灰质信号进行比较分为低信号、稍低信号、等性号、稍高信号及高信号；增强形式分为实性结节样、团块样强化、环形强化、不规则强化等；强化效应分为轻度强化、中度强化和明显强化。瘤周水肿情况是与肿瘤直径大小相比较分为：无水肿、轻度（水肿 1/2肿瘤直径）、中度（ 1/2肿瘤直径水肿肿瘤直径）、重度（水肿肿瘤直径），最后观察是否有室管膜或脑膜的异常强化。 理检查方法 手术切除肿瘤标本经 4%甲醛固定 24小时，常规脱水、浸蜡、包埋，以 3片，每个标本制作 5切片，分别进行 染色。免疫组织化学标记采用 进行，二氨基联苯胺（ 色，苏木精复染，每次染色均设立阳性和阴性对照。 块制备 1、取材与固定： 织块用 10%的中性甲醛溶液固定数小时到 24h； 2、洗涤、脱水：清水冲洗，酒精脱水，从 50%、 70%、 85%、 95%的酒精到无水乙醇； 3、透明：先经纯酒精和二甲苯各半的混合液浸渍 1转入纯二甲 苯中浸渍，时间根据组织块的大小而 定； 4、浸蜡和包埋：把组织材料放在融化的石蜡和二甲苯的等量混合液浸渍 1时，再先后转入 2个融化的石蜡液中浸渍 3蜡后的组织材料放在 装有蜡液的容器中，待蜡块表层凝固即迅速放入冷水中冷却，即做成含有组织块 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 7 的蜡块。 片 1、包埋好的蜡块用刀片修成规整的方块或长方块，夹在轮转式切片机的蜡块钳内，使蜡块切面与切片刀刃平行，旋紧。以 4m 厚度连续切片 5张（ 1张用于 色，另外 4张分别用于 色等免疫组化染色）。 2、烤片：用粘附剂将 展平的蜡片牢牢附于载玻片上，载玻片放入 45 温箱中干燥，也可在 37 温箱中干燥，但需适当延长时间。 1、切片在二甲苯中脱蜡 5 2、移入二甲苯和纯酒精 (1:1)混合液中 5 右。 3、放入 100%、 95%、 85%、 70%的酒精，各 2-5 后经蒸馏水转入染液。 4、苏木素精染液染色 5 5、蒸馏水脱去玻片上多余的染液， 酸酒精 (70%酒精配制 )分色片刻。 镜检控制，直至细胞核及核内染色质清晰为止，约数 十秒钟。 6、流水冲洗 15者在碳酸锂饱和液中短时间碱化或篮化，即胞 核呈现蓝色。 7、蒸馏水短暂冲洗。 8、 红染液染色 1-5 着色困难，可在 100毫升染液中加 入 1 其 易着色且不易脱色。 9、依次经过 70%、 85%、 95%、 100%酒精脱水，各 2-3 95%以下 的酒精中伊红易脱色，应适当缩短时间。 10、二甲苯透明 (两次 )，共约 10 11、封片 :擦去切片周围多余的二甲苯，切勿干涸 ，迅速滴加适量中性树胶， 再加盖玻片封固。 12、光镜下仔细观察 色 病理学改变。 1、 石蜡切片脱蜡至水； 2、蒸馏水冲洗， 泡 5需采用抗原修复，可在此步后进行； 3、 2温孵育 5消除内源性过氧化物酶的活性， 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 8 洗， 23次； 4、高温高压下进行抗原修复， 洗 23次； 5、 5%常血清封闭，室温孵育 10 去血清，勿洗，滴加适当比例稀释的一抗或一抗工作液， 37孵育 1时或 4过夜； 6、 洗， 23次； 7、 滴加生物素标记二抗工作液， 37或室温孵育 10 8、 洗， 23次； 9、 滴加辣根过氧化物酶标记的链霉菌抗生素蛋白工作液， 37或室温孵育 1023次； 10、 色剂显色； 11、自来水充分冲洗，复染，脱水透明，封片。 2.6 性部位在细胞核，以核着棕褐色 为阳性。每例切片在 20 个高倍视野下进行计数，每个视野计数 50个细胞，共 1000个细胞，计算其染色指数。染色指数 =阳性细胞数 /总细胞计数 100%； 色指数积分： 5%为 0 分， 5% 20%为 1分， 20% 30%为 2分， 30%为 3分；阳性强度积分：弱阳性为 1分，中等阳性为 2分，强阳性为 3 分；两个积分相加的最终积分数，04为高表达。然后选取部分临床指标及 象，研究其与 达相关性。 访 从患者手术病理确诊开始随访，随访主要以电话形式进行，部分近期患者采用查阅病例的方式，随访截止日期是 2013 年 3月 1日。 疗 手术 +化疗 +放疗共 9 例，手术 +化疗为 5 例，手术 +放疗为 4 例，单纯手术治疗 1 例，化疗方案主要是以 磷酰胺 +多柔比星 +长春新碱 +泼尼松）及 剂量甲氨喋呤）为基础的化疗，辅以其他化疗药物，如 甲氧柔红霉素） ,R（美罗华） ,尼泊 甙 ）等。 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 9 2 9 统计学分析 本研究 所有数据 均 采用 计学软件进行分析，计数资料的两两相关性用 校正的 卡方检验进行组间比较；单因素生存用 进行，采用归模型进行多因素生存分析。分析结果以 P 意义。 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 10 第三章 结果 依据肿瘤是否多发、 号特点、是否靠 近中线和（或）脑室、强化形式及瘤周水肿等比较淋巴瘤组与星形细胞瘤（ ） 组 的 现特点，具体见表 3 病灶分布情况： 19例 者中 13例单发， 6例多发，共 30 个病灶，除 1 例多发病灶（图 1）外其余均位于幕上， 10（ 例位于大脑半球深部靠近中线和（或）脑室区，其次好发部位为靠近脑表皮层下；单发者额叶 4例、颞叶 2 例、枕叶 1 例、顶叶 2 例、基底节区 3 例（图 2）及胼胝体（图 3、 4） 1例。本组病例中共有 7 例见胼胝体受累。 2例 伴有囊变坏死，均未见出血及钙化；12 例为轻度水肿， 5 例为中度水肿，重度水肿者仅 2 例，因此大多数（ 病例为轻 号特点：病灶多呈结节样、类圆形或不规则团块状，最小病灶的最大径不超过 1 5）。 例呈等信号， 14 例呈稍低信号； 1 例呈低于周围水肿带的稍高信号， 8例呈与灰质相似的等信号，囊变坏死区呈长 号。 4 例 行 查均呈高信号（图 6）， 现为 减低，明显增高， 轻度减低， 3 例出现高耸 （图 7）。增强扫描 17 例表现为明显均匀结节样或团块状强化， 2例呈明显不均质强化，囊变坏死区未见强化（图 8）；其中 7例可见“缺口征”， 3例见“尖角征”（图 9、 10）； 5例见室管膜播散（图 11）， 3例见邻近脑膜轻度强化（同图 1）。 19例星形细胞瘤均位于幕上，且全部为单发 ， 2例靠近中线和（或）脑室 ；6例位于额叶，额颞叶交界区 4例， 4例位于颞叶， 2例位于颞枕叶交界区， 1例位于顶叶，枕叶 2 例；轻度 水肿 3例，中度水肿 8例，重度水肿 8 例 ； 9例均呈 稍低信号， 9 例均呈 稍高或高信号，增强扫描以不均匀环形强化为主（ 13 例）， 6 例为团块样强化（图 12）；囊变坏死者 14 例（ ， 3 例见钙化灶， 5例见出血征象；其中 9例行 查， 4例 等 信号，5例呈混杂 高 信号； 现为 不同程度减低， 增高， 度减低。经卡方检验发现淋巴瘤组与 星形细胞瘤组在病灶数目 、 是否 靠近中线和（或）脑室、 号 特点 、 号特点 、水肿程度（轻、重）、囊变 坏死、强化方式 方面 P 值分别为 0、 040、 0、 032、 州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 11 小于 差异 有统计学差异，而中度水肿 P=异无统计学意义。 表 3 星形细胞瘤 现比较 现 低 等 高 靠近中线和（或）脑室 多 发 坏死 囊变 瘤周水肿 轻 中 重 增强形态 结节样或 环形 团块样 淋巴瘤组 14 5 8 11 9 6 2 12 5 2 19 0 星形细胞瘤组（ ） 级 19 0 0 19 2 0 14 3 8 8 6 13 理表现及 19 例 手术病理 或穿刺活检 证实均为弥漫大 B 细胞淋巴瘤，光镜下见肿瘤细胞弥漫分布，呈圆形，瘤细胞大小基本一致，核大，胞质少（图 13），多数围绕血管分布，形成“袖套状”结构（图 14、 15），瘤组织中未见明显出血及钙化，少部分出现小片状坏死。 对 19例 术标本进行 疫组化染色见染色部位位于细胞核，属于胞核阳性， 19 例 均为阳性，经染色指数积分 与阳性强度积分相加最终低表达为 9例（图 16），高表达 10例（图 17）。 19例 星形细胞瘤 病理证实 8 例（图 18） ， 级 11例（图 19），瘤细胞中等密度或弥漫分布，形态较一致，胞浆透亮； 15例间质 内见分枝状血管 ，12例见囊变坏死 ， 8例见出血征象。 3.3 相关性 通过 星形细胞瘤 现 的 相关性分析可知，病灶是否多发、 是否具有缺损征和（或）尖角征等、是否靠近中线和（或）脑室是 对 特征性的 现征象。同时在所收集患者的临 床资料中与生存时间可能相关 的有病人年龄，性别及治疗方法，但是因为 19例病人有 4种不同的治疗方法即 手术 +化疗 +放疗、手术 +化疗、手术 +放疗、单纯手术治疗，每种治疗方法的病人 数 较少，统计分析时误差较大，因此在进行相关分析时治疗方面 的影响暂不考虑。 所以主要分析病灶数目、是否具有尖角征和（或）缺损征等、是否靠近中线和（或） 脑室以及病人年龄和性别与 子 表达的相互关系，见表 3 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 12 表 3部分 象及临床指标与 白表达相关性 部分临床及 象指标 n 达 水 平 P 低表达 高表达 病灶数目 单发 多发 13 6 4 9 5 1 损征、尖角征 有 无 10 9 6 4 3 6 近中线和（或）脑室 是 否 9 10 7 2 2 8 龄（岁） 60 60 9 10 5 4 4 6 别 男 女 12 9 5 7 4 5 ： P 述指标在 16例 对 达情况、病灶数目、是否具有缺损征和（或）尖角征、是否靠近中线和（或）脑室、年龄及性别进行多因素 归分析，发现年龄 60岁、靠近中线和（或）脑室以及 表达是重要的不良预后因素，风险比（ 别为 次是肿瘤多发， 者的 P 值分别为 见 表 3结合表 3知，年龄 60 岁为独立的预后不良指标。 表 3者生存的多因素分析 指 标 95%可信区间 P 表达 灶数 2 缺损征和（或）尖角征 近中线和（或）脑室 龄 60岁 性 ： P 达水平、年龄及是否靠近中线和（或）脑室在 16例 死亡病兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 13 例中经 因素生存分析所的 P 值分别为： 0、 017、 值均 异有统计学意义。生存曲线分别如 图 333中 高表达者中位生存时间为 22个月，靠近中线和（或）脑室的中位生存期为 月，不靠近时中位生存期为 27 个月。据此推断 子 表达水平降低及靠近中线和（或）脑室可能与不良预后有关。 图 3达水平对 者总生存率影响 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 14 图 3年龄对 者总生存率的影响 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 15 图 3靠近中线和（或）脑室对 者总生存率影响 兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 16 第四章 讨论 相对于颅内继发性淋巴瘤， 然较少见，但是随着器官移植、免疫抑制剂的应用， 其发病率的增长速度已超过继发性淋巴瘤 2。此外它的生物学行为及临床预后与系统性非霍奇金淋巴瘤有很大的不同，由于侵袭性较高，如果不加以治疗，自然病程非常短，原有系统性淋巴瘤的治疗方法对 乎不起作用，同时，它也不同于颅内绝大多数脑肿瘤依靠手术治疗，单纯手术治疗并不能延长患者的生存时间，手术的目的是诊断而不是治疗，因此早期正确诊断对提高患者的生存时间至关重要。 查是诊断 首选方法，结合立体定向穿刺活检，可以提高早期确诊率。但是目前由于其发病机制及病因学仍不清楚，影像工作者对其影像 学 表现及相应的病理基础认识仍不足，误诊率仍 然 较高 。本研究着重从以下两点加以探讨 ：分析其 现的相应病理基础；研究 象及临床预后之间的相关性。以期望提高 早期正确诊断率，同时能够找到新的预测其临床预后的指标。 5岁 位年龄为55岁左右，男女发病率无明显差异 19，本研究中 19例 病平均年龄为 12例，女 7例，男性略多于女性可能与病例数较少及近年来 19例经病理证实均为弥漫大 与文献报道 3约 95%的 细胞性相符。本研究经 形细胞瘤（ ） 的 发病部位及病灶数目： 且靠近中线及脑室较多见，脑干及小脑 少见，而 星形细胞瘤 的发病部位没有明显的规律 性 。 疫缺陷患者多发病例常大于 50%20 ，本组中仅 6例（ 多发，除 1例多发病灶外其余均位于幕上， 9例（ ）脑室，而 星形细胞瘤 组仅有 2例，这与此报道相一致。耿承军等 21支持 为可能是脑内靠近中线和（或）脑室区血管间隙较明显，因而肿瘤在这些部位好发。二者在 强形式及瘤周水肿（轻、重）等方面存在统计学差异（ P 大，胞质少，同时又富含网状纤维，因而水分较少，在 低信号， 高信号。二者的强化形式不兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 17 同， 或团块样强化，而星形细胞瘤组 以不均质环形强化多见 ，其次为团块样强化 。任何脑肿瘤的增强程度都和肿瘤血管的多少及发育程度、血脑屏障的破坏程度有关。石群立等 22研究发现 - 级 ）之间无统计学差异，而明显低于高级别胶质瘤（ - 级 ），这说明 管造影 23亦表明这一特点，所以 血管周围间隙为中心向外浸润生长，导致血脑屏障破坏，造影剂外渗而表现为明显强化，出现相对特征性的“缺损征” 和（或）“尖角征” 累及胼胝体跨越中线 生长 时呈蝴蝶样表现，称为“蝴蝶征”（同图 4），这些征象的出现杨天和 24等认为可能与肿瘤生长速度过快、肿瘤血 供不足及生长过程中遇到较大血管阻碍而导致生长的不均性所致。星形细胞瘤的强化主要是由肿瘤血管数目及发育情况影响，低级别星形细胞瘤 瘤因为肿瘤血管较少，故强化不明显，高级别 星形细胞瘤 生长速度快，肿瘤新生血管较多，但新生血管管壁发育不 完整，通透性较高， 造影剂外渗 因此强化较明显。肿瘤的生长速度、侵蚀血管和营养不良等可能是导致肿瘤囊变坏死及出血的主要原因，由此形成肿瘤 25。瘤周水肿二者的差异主要表现在轻度和重度水 肿，一方面这种差异是由于 星形细胞瘤 级别不同所影响，低级别的 星形细胞瘤水肿多较轻，而高级别的星形细胞瘤 以中重度多见，另一方面可能与肿瘤在生长过程中对引流静脉的压迫和对脑组织的侵蚀有关 26。此外 出现室管膜或脑膜播散是 是这在免疫功能不全患者多见，本研究中 5例见室管膜播散， 3例见邻近脑膜线样强化，这与文献报道相一致 19, 27，关于引起邻近脑膜和（或）室管膜浸润大 多数学者认为可能与病灶的部位、肿瘤沿血管周围间隙及脑白质纤维束浸润有关 27。值得注意的是，虽然免疫功能正常患者多为明显均匀强化，但是在增强前使用类固醇药物时，可以呈轻度甚至不强化 20。 研究因行 与 星形细胞瘤 进行统计学分析，但是二者仍有较明显的区别。 4例 信号， 而星形细胞瘤组以等或混杂高信号为主 。这主要是由于 胞间隙小，同时核浆比高且富含网状纤维，网状纤维的主要成分是胶原蛋白，含水量较少，导致水分子扩散受限， 镜下星形细胞瘤组 未观察到这一特点。28，肿瘤实质区 瘤体区出现高耸 肿瘤边缘区亦可观察到异常波谱， 与 星形细胞瘤 最大的区别是在肿瘤实质区出现 高耸的 星形细胞瘤 有时也可出现是一般在肿瘤坏死区多见 。 29认为 应肿瘤的恶性程度， 30发现淋巴细胞兰州大学硕士研究生学位论文 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 18 凋亡越多， 脂 转换，与细胞增殖程度有关，明细胞增殖较快，细胞膜磷脂转换活跃， 经元内，明神经元数目减少或功能受损； 脑代谢中最为稳定，与能量代谢呈负相关，常作为参照物与其他代谢物含量相比。 级别胶质瘤：高级别胶质瘤 信号多不均匀，一般 1长 坏死、囊变及出血多见 , 增强扫描呈 斑片状或花环状强化 , 对于一些环形强化的 匀强化的高级别胶质瘤两者鉴别困难 ，可利用磁共振功能成像相鉴别， 31，同时 32有助于 二者 的诊断 。转移瘤： 多发生于灰白质交界处 , 常多发 , 同时具有“小病灶，大水肿”的特点 , 组织学上与原发肿瘤相似， 增强后形态多样，多数呈结节样及环形强化 ,此外， 移瘤在强化区外一般无病理性波谱，而 般可在强化区外出现病理性波谱。脑膜瘤：二者信号特点相似，但脑膜瘤钙化常见，一般均可见到脑外肿瘤的征象，并且脑膜瘤在为脑外肿瘤波谱检测不到 鉴别 。 4.2 是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（ 族的主要成员之一，定位于 要抑制细胞周期从 期，使细胞分裂受阻 33 ，虽然 是主要是通过抑制 究发现 34导致增殖细胞与非增殖细胞之间失平衡，在肿瘤的形成过程中起到关键作用， 管在人类恶性肿 瘤中常常发现一些调控细胞周期的基因如 而 许多恶性肿瘤中发现 是其37，说明它在肿瘤中的调控主要是在转录后水平进行。研究发现细胞从静止期到增殖期的过程中， 一过程主要通过泛素蛋白酶体途径实现，在这一过程中 （ 关键作用 14。 38在关于 105例淋巴瘤中 健新等 39用免疫组化检测非霍奇金淋巴瘤和反应性淋巴组织增生中 原发性中枢神经系统淋巴瘤 现、临床预后与 子表达相关性研究 19 生的淋巴结，并且与增值活性呈负相关，随着肿瘤侵袭性增加而表达减低。但是40却得到相反的结果，他们在研究慢性 是在 本研究中通过卡方检验分析 异有统计学意义（ P=而与患者年龄、性别、病灶数目及 “缺损征”和（或）“尖角征”等之间差异无统计学意义 （ P 而在生存分析时发 龄 60岁、病灶靠近中线和（或）脑室影响患者的生存时间，具有统计学差异（ P=而在这三者中年龄 60岁风险比最高（ 说明年龄是相对独立的预后因素，与国外研究相一致。多发病灶虽然与患者的生存时间之间无统计学差异（ P=但是与单发病灶相比却增加了 明其恶性程度可能较单发病灶高。 ）脑室相关，同时二者在生存分析中都与较差的预后相关，说明当病灶靠近中线和（或）脑室时，细胞的增殖潜能增加，这种增殖潜能的增加一方面与深部区血管周围间隙较大，有更多的