慢性乙型肝炎知识

慢性乙型肝炎的优化治疗 乙型肝炎病毒 HBV 感染呈全球性分布 WHOandCDCfactsheets availableatand 全球60亿人口 20亿人曾感染HBV 占全球人口1 3 慢性HBV感染者3 5 4 0亿 其中亚洲占2 3 中国占1 4 25 40 最终将死于肝功能失代偿 肝硬化或肝癌 KewMC Viralhepatitis liverdisease 2004 每年因HBV感染相关死亡者100万例 占传染病死亡率第7位 全国HBV感染的流行情况根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病学调查 一般人群HBsAg阳性率1992年为9 75 2006年为7 18 慢性乙型肝炎患者约2000万 3000万 中华医学会肝病分会 感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南2005 卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果卫生部网站2008 FattovichGetal Hepatology1995 LiawYFetal Liver1989 IkedaKetal JHepatol1998 肝硬化 失代偿期肝硬化 肝细胞癌 HCC 20 23 6 15 12 20 慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况 慢性乙肝 死亡 慢性乙型肝炎的难治性疾病 HBVcccDNA不易清除 难以消除HBV 免疫耐受或免疫功能低下 难以清除病毒 病毒耐药变异 对抗病毒药产生耐药 HBVDNA与宿主细胞DNA整合 慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性 表现为病程长和疗程长 慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除HBV 改善和阻止肝脏炎症 坏死和纤维化病变的进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化和肝细胞癌的发生 改善生活质量和提高生存率 1 AASLDguideline 20072 EASLguideline20093 APASLguideline20084 中国 慢性乙型肝炎防治指南2005 如何达到慢乙肝治疗目标 持续病毒抑制可导致 减轻炎症 坏死 纤维化减少肝功能失代偿减少肝硬化 HCC发生率降低死亡率 持久抑制HBV复制 病毒抑制对肝病进展的影响 通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点 组织学改善 国内 外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物 干扰素 普通 干扰素 conventionalinterferon 聚乙二醇化 干扰素 peg interferon 核苷 酸 类似物 nuc1eos t ideanalogs 拉米夫定 lamivudine LVD 阿德福韦酯 adefovirdipivoxil ADV 恩替卡韦 entecavir ETV 替比夫定 telbivudine LdT 替诺福韦 tenofovir TDF 美国 欧盟已批淮 干扰素与核苷 酸 类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较 核苷 酸 类似物抑制病毒作用强而快 不良反应少而轻微 可口服给药 适应证较广 可用于肝功能失代偿患者 疗程相对不固定 须长期维持治疗 疗效不够持久 停药后易复发 病情恶化 HBeAg血清学转换率低 长期应用可产生抗病毒耐药 使病毒突破及病情恶化 干扰素有免疫调节和抗病毒作用 HBeAg血清学转换率较高 疗效持久 无耐药变异 有固定疗程 抑制病毒作用较弱 较慢 不良反应较明显 需要注射给药 适应证较窄 不适用于肝功能失代偿患者 抗病毒药优化治疗的背景 抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步 但目前的抗病毒疗效尚不满意 需要进一步优化治疗提高疗效 优化治疗的目的是提高疗效 最大程度减少疾病进展 提高病毒学应答 提高生化学应答 提高HBeAg和HBsAg血清学应答 提高组织学应答 减少和预防耐药的发生 优化抗病毒治疗对干扰素和核苷 酸 类似物具有共性 慢性乙肝的优化治疗 实现优化的个体化治疗方案 应达到以下优化指标 基线低载量HBVDNA和高ALT水平 达到早期病毒学应答 提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率 降低抗病毒耐药率 基线低载量HBVDNA和高ALT水平 能提高抗病毒治疗的疗效 患者比例 HBeAg血清转换 HBeAg阴性 HBeAb阳性 姚光弼肝脏杂志2007年第12卷 N 355n 284n 270n 237n 227 拉米夫定长期治疗 高ALT较患者的HBeAg血清转换率高 LamperticoPetal AASLD2008 Abstract896 HBeAg状态 HBVDNA转阴率 65 P 0001 95 HBeAg阳性 HBeAg阴性 75 P 0001 92 HBVDNA 8log HBVDNA 8log 月 基线HBVDNA 0 20 40 60 80 100 0 3 6 9 12 0 20 40 60 80 100 0 3 6 9 12 月 ETV治疗 基线HBVDNA低水平及HBeAg阴性患者病毒学应答率高 77 61 0 20 40 60 80 100 ALT 2ULN ALT 2ULN和HBVDNA 9log HBVDNA检测不到的比例 n 295 n 80 HanSHetal DDW2007ZeuzemS etal Hepatology2007 46 4 suppl 1 681A LdT治疗104周时 基线ALT 2ULN和HBVDNA 9log10的HBeAg阳性患者 HBVDNA检测不到的比例更高 56 全部病例 n 458 HBeAg阳性患者 30 47 36 0 20 40 60 全部病例 ALT 2ULNandDNA 9log HBeAg血清转换率 n 295 n 80 HanSHetal DDW2007ZeuzemS etal Hepatology2007 46 4 suppl 1 681ADataonfile ALT 2ULN n 458 LdT治疗慢性乙肝104周时 基线ALT水平增高和HBVDNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高 HBeAg阳性患者 小结 基线HBVDNA低载量或 和 ALT高水平患者 抗病毒的疗效增高 这种基线指标的改变是免疫清除期的表现 正是抗病毒治疗的时机 这种基线指标的疗效预测 是各种抗病毒药所共有 早期 24周 病毒应答 可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率 早期病毒应答可预测持久病毒应答 0 10 20 30 40 50 60 70 80 400 400 61 31 治疗12周HBVDNA水平 copies mL P 001 FarciP etal JHepatol 2005 42 suppl2 175 43 70 33 106 PEGIFNalfa 2a治疗176例HBeAg 慢性乙肝病人 72周时HBVDNA 20 000copies mL病人数 拉米夫定治疗HBeAg 病人治疗24周HBVDNA水平 预测52周的疗效 ALT复常率 52周应答率 LaiCL etal Hepatology2005 42 suppl1 232A 233A Abstract92 0 治疗24周血清HBVDNA水平 copies mL n 329n 115n 158n 259 L dt治疗慢性乙肝 24周HBVDNA水平预测2年病毒学应答 203 57 83 107 178 18 16 10 104周时HBVDNA转阴率 61 40 20 88 78 63 20 82 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 QL QL 3 3 4 4 QL QL 3 3 4 4 HBeAg HBeAg 24周时的HBVDNA log10copies mL DiBisceglieAetal Hepatology2006 44 Suppl1 230A Abstract112 QL 300copies mL n 183 n 54 n 81 n 107 24周血清HBVDNA水平 log10copies mL 替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝 早期 24周 病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率 HBeAg阳性患者 Hanetal2007 QL 300copies mL 治疗2年血清HBeAg血清转换率 早期病毒学应答可以减少耐药的发生 拉米夫定29个月 中位数 的耐药率 48周时HBVDNA水平 拷贝 ml n 114HBeAg CHB 阿德福韦144周的耐药率 24周时HBVDNA水平 拷贝 ml n 159HBeAg CHB YuenMF etal Hepatology2001 34 4 785 791LocarniniS etal JHepatol2005 42 Suppl2 17 Abstract36 8 12 32 64 0 20 40 60 80 100 200 3log 4log 4log 耐药率 4 26 67 0 20 40 60 80 100 3log 3 6log 6log Resistance 替比夫定治疗慢性乙肝 早期 24周 病毒应答与治疗2年的耐药率明显相关 24周血清HBVDNA水平 copies ml HBeAg阳性患者 HBeAg阴性患者 DiBisceglieA LaiCL GaneE etal Hepatology 2006 44 4 Suppl1 230A Abstract112 QL 300copies ml 核苷 酸 类似物治疗路线图概念 核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答 决定下一步优化治疗方案 提高疗效 降低耐药率 实现优化的个体化治疗 开始治疗 初始应答 从基线下降 1logIU ml 核苷 酸 类似物治疗路线图概念 一 12周病毒学应答的管理流程 继续治疗至24周再评估疗效 原发性无应答 从基线下降 1log IU ml 依从性差 依从性好 教育患者 应加用或换用有效抗病毒药 12周 评估初始疗效 排除原发性无应答 Keeffeetal2007 原发性无应答 经初始治疗12周 HBVDNA水平较基线下降 11ogIU ml 核苷 酸 类似物治疗路线图概念 二 24周病毒学应答的管理流程 完全病毒应答 60IU mL 300copies ml 部分病毒应答 60 2000IU mL 300 10000copies ml 不充分病毒应答 2000IU mL 10000copies ml 评估24周病毒学应答 Keeffeetal2007 继续治疗每6个月监测一次 高耐药基因屏障抗病毒药 每3个月监测一次 至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药 低耐药基因屏障抗病毒药 可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药 应加用或换用其它抗病毒药 应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药 指LVD LdT 指ETV ADV TDF 理想应答 103拷贝 ml HBeAg阳性患者ALT 2 ULN和HBV 109拷贝 毫升 国內对替比夫定和拉米夫定优化治疗方案流程图 24周HBVDNA水平评估 加用阿德福韦酯并进行疗效及耐药监测 部分应答 103拷贝 ml 继续单药治疗并进行疗效及耐药监测 HBeAg阴性患者HBVDNA 107拷贝 毫升 12周治疗评估病毒学应答 排除原发性无应答 应答不理想的患者应首先评估依从性问题 中华传染病杂志2009 27 4 255 256 庄辉 翁心华 等 中华传染病杂志 2008 26 5 257 259 小结 早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率 核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答 决定下一步优化治疗方案 提高疗效 降低耐药率 实现优化的个体化治疗 HBVDNA检测应尽可能使用敏感性高 重复性好的实时PCR法检测 早期病毒应答应使HBVDNA降至最低的检测水平 提高HBeAg血清转换率及HBsAg转阴率和血清转换率 HBeAg血清转换是重要的疗效指标 Hoofnagle AnnInternMed1981 Fattovich Hepatology1986 DiBisceglie Gastroenterology1987 Niederau NEngJMed1996 Chu Gastroenterology2002 vanZonneveld Hepatology2004 HBeAg血清转换 自发or治疗后 疾病缓解 HBVDNA ALT 治疗终点HBsAg消失 血清转换 理想治疗终点 减少 阻止肝硬化 HCC发生提高生存率 HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的发生率 YangetalNEJM2002 HBsAgHBeAg调整的相关危险性 60 2 35 5 102 1 9 6 6 0 15 2 1 0 11893例台湾患者随访10年 Fattovichetal AmJGastroenterol1998 HBsAg消失是最接近临床康复的指标 伴和不伴HBsAg清除的患者存活率 02468101214年 不伴HBsAg清除 20 40 60 80 100 存活率 伴HBsAg清除 P 0 001 309例患者的回顾性研究 平均随访5 7年 Linetal EASL2005andJHepatol2007 pvs对照 随访时间 平均11年 中位数6 6年 范围 1 1到16 5年 IFN 治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后11年随访结果 停药6个月后的应答 LokAS etal Hepatology 2007 45 507 539 HeathcoteEJ etal AASLD2007 AbstractLB6 不同抗病毒药物治疗1年的HBeAg血清转换率 未按基线分层 HBeAg血清转换率 100 80 60 40 20 0 LAM ADV ETV LdT TDF Peg IFN PLB 21 12 21 32 4 6 22 21 非头对头 不同患者人群及研究设计 1 Lauetal NEnglJMed2005 2 Lauetal EASL2006 派罗欣停药后1年的HBeAg血清转换率达到42 172例接受派罗欣单药治疗48周 停药隨访48周 入选此长期随访研究中 63 为原始研究 69例患者应答和103例患者没有应答 0 10 20 30 40 32 患者 87 271 50 原始研究1治疗后24周 长期随访研究2治疗后48周 24周时HBsAg水平与治疗后一年的效应相关 HBsAglevel IU mL 1500 1500 20 000 20 000 32 52 16 在24周时HBsAg 1500IU mL的病人51 获得治疗后1年的HBeAg血清学转换及HBsAg转阴和血清转换率增高 Lauetal APASL2009Poster083 病人比例 PEGIFN 2a单药治疗24周HBeAg定量的价值 NPV优于HBVDNA定量的预测 AllPatients n 263 52 n 137 21 n 54 27 n 72 HBeAg血清转换72周 HBeAg PEIU ml 24周 100 10 10 100 Friedetal Hepatology2008 治疗中HBsAg水平动态检测 可以区分应答者和复发者以及无应答者 应答者 N 12 无应答者 N 18 Moucarietal Hepatology2009 HBsAglogIU mL 治疗 治疗 应答者 N 12 复发者 N 18 核苷 酸 类似物治疗慢性乙型肝炎的耐药管理 抗病毒耐药的危害及后果 使抗病毒治疗失效 导致肝脏疾病进展 病毒学突破 viralbreakthrough 生化学突破 biochemicalbreakthrough HBV血清学逆转及组织学恶化发生肝炎急性恶化 肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药 疗效降低耐药率升高产生多药耐药抗病毒耐药株的传播 LocariniSA Seminarinliverdisease 2006 26 163 几种核苷类似物在初治患者中的耐药发生率 LVD基因型耐药2 HBeAg 患者 23 46 55 71 65 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 耐药率 年数 HBeAg 及 患者 ETV基因型耐药 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 年数 累积耐药发生概率 0 2 0 5 1 2 5 1 2 1 2 ADV基因型耐药3 HBeAg 患者 0 3 11 18 29 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 年数 耐药累积发生概率 0 20 40 60 80 100 年数 HBeAg HBeAg LdT基因型耐药与病毒学突破4 5 5 25 2 11 1 2 3 4 5 663 278 149 120 108 N ND ND ND 998 796 688 592 N 159 183 134 NA NA 60 N 458 222 458 222 N 对现有数据的综合 非直接比较性数据 1 TenneyDJ etal HepatolInt2008 2 A88 A89 andoralpresentationatAPASL