注射剂临床应用溶媒选择与其他注意事项

2009 10 武警总医院药剂科 注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项 2009 10 武警总医院药剂科 注射剂的分类 按系统 按给药途径 溶液型皮下注射乳化剂型肌肉注射混悬剂型静脉注射 静脉大容量输液 灭菌用粉针其他 鞘内 关节注射等 2009 10 武警总医院药剂科 注射治疗特点 优势 药效迅速不在胃肠道破坏 适于不宜口服的药物 病人无首过效应 适于大量 快速在肝内代谢的药物可产生局部定位作用临床抢救和治疗重要而常用的手段 2009 10 武警总医院药剂科 注射治疗特点 危害 不良反应多 吸收过程短或直接入血 ADR重或多 1999年全军药物ADR监察中心收到的中药ADR中注射液占78 3 注射剂中的不溶性微粒带来的危害 8 m的粒子可沉积于肺部 8 m的粒子沉积于肝 脾 骨髓中 微粒进入体内 引起局部循环障碍 血栓 水肿 静脉炎 肉芽肿等 2009 10 武警总医院药剂科 注射治疗的特点 不安全合理使用 造成给药差错 ME 注射治疗的ME配制后药液稳定性输液器材的选择浓度 速度外观 2009 10 武警总医院药剂科 注射治疗的特点 注射给药吸收较完整 起效较快 但为 强制性 即机体必须接受 难以清除注射溶液安全有效性与配制有密切关系 2009 10 武警总医院药剂科 纲要 配制环境与操作溶媒选择注射剂中的酸碱附加剂输液速度给药间隔 2009 10 武警总医院药剂科 配制环境 建议在层流空气洁净橱中进行治疗室每天的消毒和清洁工作尤其重要减少操作间的人流 物流量做到专人 专用服装集中配制 杜绝无关人员进出治疗室 并定时做好清洁和消毒工作 2009 10 武警总医院药剂科 配制操作 注射器应洁净无污染尽量做到专针专药 避免交叉使用时残留在注射器中的药物间发生理化变化注射器在两次配制之间的无污染保存开始输注前 还要检查一次性输液管的包装是否完整 有破损的宁可废弃 包装出现破损 裂纹 甚至是瓶盖松动情况 均不要直接使用 2009 10 武警总医院药剂科 纲要 配制环境与操作溶媒选择注射剂中酸碱附加剂输液速度给药间隔 2009 10 武警总医院药剂科 配制药液的稳定性 药物溶解后的稳定性不仅与严格的配液操作相关 药物本身的结构 晶型 pH以及溶剂的极性 pH 渗透压相关 同时还涉及药物与溶剂 多种药物之间的相互作用等因素 一般提倡临用前配制以保证疗效和减少不良反应的发生 2009 10 武警总医院药剂科 PH对注射液稳定性的影响 多种抗生素在碱性 pH8以上 或酸性 pH4以下 溶液中的稳定性较差 在不同pH值时分解速度也不同 例 红霉素乳糖酸盐最稳定的pH范围为6 0 8 0 青霉素G钠水溶液的最适pH范围为6 0 6 8 维生素C注射剂在酸性条件下比较稳定 若与pH值高的注射剂混合后 则易分解失效而变色 2009 10 武警总医院药剂科 PH对注射液稳定性的影响 药物的结构稳定性青霉素和头孢菌素类在水溶液中稳定性差 易水解失活 如 青霉素稳定PH为6 5 酸性条件加速其降解 不能用含葡萄糖的输液做溶媒 溶于生理盐水 PH4 5 7 0 稳定性较好 但也存在降解 必须临用前配制 且溶液须于0 5 1h滴完 2009 10 武警总医院药剂科 PH对注射液稳定性的影响 药物的溶解性碱性药物磺胺嘧啶PH为9 葡萄糖注射液含少量盐酸 PH为3 2 5 5 混合后有沉淀产生 药物析出 2009 10 武警总医院药剂科 常用溶媒的PH值 中国药典 二部 S 2005 NaCl8 5gKCl0 30gCaCl20 33g乳酸钠3 1gNaCl6 0gKCl0 30gCaCl2 H2O0 33g乳酸钠3 1gNaCl6 0gKCl0 30gCaCl2 H2O0 20g无水葡萄糖50 0g 2009 10 武警总医院药剂科 PH对注射液稳定性的影响 从上表可见 含葡萄糖输液的pH均偏低 往往影响配伍药物的稳定性 一般不适用于某些抗生素 青霉素 红霉素 头孢唑啉 作溶媒 其他遇酸不稳定的药物在选择溶媒时 也应尽量避免使用 必要时 应坚持即配即用的原则 2009 10 武警总医院药剂科 盐析对注射液的影响 非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液 如Na K Ca2 等 药物水溶性下降 而产生沉淀 2009 10 武警总医院药剂科 溶媒对皮试结果的影响 青霉素 链霉素 氨苄青霉素 精破抗 TAT 皮试液 不宜用注射用水配制 因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液 等渗的生理盐水减少了溶媒带来的局部刺激性 2009 10 武警总医院药剂科 不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药 青霉素类 除苯唑西林 水解加速注射用阿莫西林克拉维酸钾配伍禁忌氨苄西林舒巴坦钠分解快美洛西西林舒巴坦钠酸 pH8 配伍禁忌头孢唑林析出沉淀头孢哌酮钠低pH 4析出沉淀伊曲康唑配伍禁忌厄他培南降解磺胺嘧啶钠注射液沉淀 2009 10 武警总医院药剂科 不能用氯化钠做溶媒的抗菌药 两性霉素B产生沉淀 甲磺酸培氟沙星产生沉淀注射用利福霉素钠产生沉淀乳酸氟罗沙星产生沉淀注射用非格司亭配伍禁忌注射用卡铂配伍禁忌 2009 10 武警总医院药剂科 不能与含钙输液配伍 头孢孟多酯钠含碳酸钠添加剂 沉淀头孢噻吩钠含碳酸钠添加剂 沉淀头孢拉定含碳酸钠添加剂 沉淀头孢曲松钠含碳酸钠添加剂 沉淀乳酸氟罗沙星配伍禁忌阿糖腺苷配伍禁忌磷霉素配伍禁忌 2009 10 武警总医院药剂科 举例 头孢唑啉头孢唑啉在pH值4 5 6的溶液中稳定 在pH 7或pH 4的溶液中均不稳定 浓度达1 时 在pH 3 88的溶液中会析出结晶 头孢唑啉钠不宜以葡萄糖注射液为溶媒 宜用0 9 氯化钠注射液 2009 10 武警总医院药剂科 举例 红霉素 红霉素的稳定pH为6 0 8 0 当pH 8或pH 6时迅速降效 pH为4时抗菌作用显著降低 温度稍高 红霉素催化降解作用更严重 因此不宜用pH值低限的葡萄糖注射液做溶媒 可用碳酸氢钠调节 红霉素也不能直接用0 9 氯化钠注射液溶解 以免形成盐酸红霉素结晶 一般应先用灭菌注射用水溶解后再加入0 9 氯化钠注射液稀释成所需浓度 2009 10 武警总医院药剂科 头孢哌酮 头孢哌酮钠的pH值为4 5 6 5 头孢哌酮的pH值为2 0 4 0 头孢哌酮钠在pH 4时可以析出沉淀 故低pH值的注射液不适于做头孢哌酮钠的溶媒 头孢哌酮钠母核头孢烯4 位上有羧酸钠 遇钙离子产生头孢烯4 羧酸钙析出沉淀 故配制头孢哌酮钠时应尽量使用pH较高 不含钙的输液溶媒 不能加入含钙输液中的药物还有头孢曲松钠 头孢拉定等 2009 10 武警总医院药剂科 纲要 配制环境与操作溶媒选择注射剂中的酸碱附加剂输液速度给药间隔 2009 10 武警总医院药剂科 注射剂中常用附加剂 乙醇 丙二醇 聚乙二醇亚硫酸盐酸性附加剂碳酸盐EDTA 2Na聚山梨酯类聚氧乙烯蓖麻油聚合物 CrEL 2009 10 武警总医院药剂科 含酸性附加剂 乳酸环丙沙星与氨苄西林钠 前者因酸性附加剂 PH3 5 5 0 与后者 碱性药物 出现白色沉淀悬浮于溶液中 乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠 前者因酸性附加剂 PH3 5 5 0 与后者混合 30min出现针状结晶 2009 10 武警总医院药剂科 含碱性附加剂 头孢菌素类系酸性广谱抗生素 需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性 例 注射用头孢拉啶添加碳酸钠 与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时 可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊 2009 10 武警总医院药剂科 纲要 配制环境与操作溶媒选择注射剂中辅的酸碱附加剂输液速度给药间隔 2009 10 武警总医院药剂科 分类 一般速度 5ml min快速 10 15ml min慢速 1ml min随时调速 2009 10 武警总医院药剂科 一般速度 补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些液物 如抗菌药物 激素 维生素 止血药 治疗肝脏疾病的药物等 时 一般5ml min左右 通常所说的输液速度60滴 min左右 2009 10 武警总医院药剂科 快速 严重脱水病人 如心肺功能良好 一般10ml min左右的速度进行补救 全日总输入量宜在6 8h内完成 以便输液完毕后病人得以休息 血容量不足的休克病人 抢救开始1 2h内输液速度15ml min以上 2009 10 武警总医院药剂科 慢速 颅脑 心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入 缓慢输液的速度一般要求2 4ml min以下 有些需要在1ml min以下 或泵入给药 2009 10 武警总医院药剂科 需随时调速 治疗要求 输液须按实际需要随时调节滴速 如 脱水病人补液时应先快后慢 输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平 80 100 60 80mmHg 又不致使血压过分升高为宜 去甲肾上腺素可维持在4 20 g min 阿拉明维持在30 800 g min 2009 10 武警总医院药剂科 需快速滴注的抗菌药物 内酰胺类抗生素 具有安全性好 不良反应小等优点 为了提高疗效 以充分发挥其繁殖期杀菌剂的优势 可高浓度快速输入 同时还可减少药物的降解 一般要求滴注时间 30分钟 2009 10 武警总医院药剂科 需要缓慢滴注的抗菌药物 林可霉素 60分钟磷霉素1 2hr阿奇霉素 60分钟去甲万古霉素 60分钟万古霉素 60分钟阿尼芬净 1 1mg min红霉素40滴 min 1 2009 10 武警总医院药剂科 需要缓慢滴注的抗菌药物 两性霉素B12hrC60分钟洛美沙星 60分钟培氟沙星 60分钟诺氟沙星 60分钟 2009 10 武警总医院药剂科 抗菌药物的滴速举例 吸收差的药物阿齐霉素注射液每次滴注时 浓度不得高于2 0g L 时间不少于60min 阿糖腺苷溶解度低 吸收差 不宜口服 肌肉注射或皮下注射 不能静推 只能缓慢滴注 用药浓度C12hr 否则易产生过敏反应 2009 10 武警总医院药剂科 举例 血药浓度超过安全范围可引起毒性反应的药物 林可霉素 氨基糖苷类抗生素 万古霉素等 这些药物治疗安全范围窄 药动学的个体差异大 引起的毒性反应对个体有很大伤害 甚至引起死亡 是治疗药物监测的主要对象 林可霉素 克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注 可引起血压下降 心跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应 万古霉素滴注过快可引起 红人综合征 氨基糖苷类持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋 2009 10 武警总医院药剂科 举例 易刺激血管引起静脉炎的药物 红霉素 磷霉素 万古霉素 两性霉素B 等 例 患者自行放快速度 0 9g红霉素加入500ml液体在1h内滴入后出现上肢肿胀 随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌肉萎缩 滴速在40滴 min 1左右 以免刺激周围神经 2009 10 武警总医院药剂科 纲要 配制环境与操作溶媒选择注射剂中辅料 附加剂对配制的影响输液速度给药间隔 2009 10 武警总医院药剂科 给药间隔 最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药抗菌药物的给药间隔由其半衰期 T1 2 及最小抑菌浓度 MIC 决定 2009 10 武警总医院药剂科 抗菌药药效学与药代动力学 PK PD 关系 PK PD关系曲线 2009 10 武警总医院药剂科 抗菌药物的PK PD分类 2009 10 武警总医院药剂科 1 时间依赖性抗菌药物 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为 Time MIC T MIC Time MIC 40 50 一般可达到满意杀菌效果 T MIC 60 70 能达到很满意杀菌效果 T MIC是指在治疗药物的药时曲线上 用该药对主要致病菌的MIC90值做标线 求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 根据PK PD相关性制定抗生素使用策略 2009 10 武警总医院药剂科 2 浓度依赖性抗菌药物 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为 PK PD AUC MIC AUIC 或Peak MICAUIC 12 5Peak MIC 10 12 5 PK Pharmacokinetics 药代动力学PD Pharmacodynamics 药效动力学AUC 曲线下面积 PK参数 Peak 血峯浓度 PK参数 MIC 最低抑菌浓度 PD参数 2009 10 武警总医院药剂科 内酰胺类 T1 2为1 2小时的 内酰胺类抗生素如氨曲南 头孢唑啉 头孢他啶 头孢噻肟等 每日2 3次给药 即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1 2为30 60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类 需缩短给药间隔 每日多次给药碳青霉素烯类抗生素 如亚胺培南 美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性 又显示较长的PAE 因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔 采取每日2 3次的给药方案 2009 10 武警总医院药剂科 大环内酯类 大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物 但有较长的抗生素后效应 T MIC T1 2 和PAE是评定该类药物疗效的重要参数某些大环内酯类药物T1 2 较长 可考虑特殊的给药方案 如阿齐霉素血浆T1 2 为24h 组织T1 2 可达72h 连续三日给药 停药七天 仍可使组织中保持有效浓度 2009 10 武警总医院药剂科 氨基糖苷类 属于浓度依赖性抗生素 Cmax MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变的情况下 单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax 使Cmax MIC比值增大 从而明显提高抗菌活性和临床疗效 应注意Cmax不得超过最低毒性剂量 应注意单次投药最大剂