从胰岛素促泌剂专家共识谈磺脲类降糖药物使用(1)

从胰岛素促泌剂专家共识脲类降糖药物的使用 胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类促泌剂的发展历程和降糖机制磺脲类促泌剂的临床效果磺脲类促泌剂的安全性磺脲类促泌剂的用药原则 目录 中国糖尿病流行趋势严峻 控制情况较差 中国20岁以上人群2型糖尿病患病率达9 7 近2 3的患者HbA1C得不到有效控制 HbA1C 7 60 7 的患者因未被诊断而无法及早进行有效的治疗和指导 随着社会经济的发展 糖尿病患病率逐渐增加 已成为严重的世界性问题 给社会 家庭以及患者带来沉重的经济负担 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 合理的降糖治疗 降低并发症风险 提高患者生活质量是目前亟待解决的问题 我国县域糖尿病患者高达4310万 Prevalence AbsoluteNo millions WenyingYangetal NEnglJMed2010 362 1090 1101 县域糖尿病控制现状不容乐观知晓率仅24 6 治疗率仅21 5 控制率仅38 6 高发病率 低诊断率 低治疗率 低控制率 农村的未诊断率高达70 已诊断患者仅40 接受治疗 WenyingYangetal NEnglJMed2010 362 1090 1101JAMASeptember4 2013Volume310 Number9 全国调研显示 未达标患者单药和联合治疗比例分别为46 1 和51 7 空腹和餐后血糖都高 75 的患者需要调整方案 一方面 对于单药治疗的患者 需要进一步联合用药治疗 另一方面 需要考虑选择更加强效 同时兼顾空腹和餐后血糖并具较好依从性的降糖药物这些患者平均BMI为24 5kg m2 平均病程5年左右 细胞仍存在一定的功能 2型糖尿病血糖控制未达标患者现状调查报告 中华内分泌代谢杂志2011 27 8 625 630 中国新诊断T2DM中 胰岛素抵抗为主 胰岛素分泌缺陷为主以及胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗的患者各占1 31 中国T2DM患者胰岛素分泌功能下降更明显 随着空腹血糖水平增高 胰岛素分泌功能的下降较胰岛素敏感性降低更明显2 且非肥胖患者的胰岛素分泌功能更差3 1 贾伟平 等 中华内分泌代谢杂志 2007 23 100 103 2 安雅莉 等 中华内分泌代谢杂志 2008 24 3 256 260 3 安雅莉 等 中华医学杂志 2009 25 1117 1121 HOMA 稳态模型评估 细胞功能指数SEN 胰岛素敏感性指数NC 糖耐量正常者 103家医院n 9872 JiL LuJ WengJ et JDiabetes JDiabetes 2015Mar 7 2 166 73 磺脲类 42 7 格列奈类 27 5 胰岛素促泌剂是中国T2DM最常用口服降糖药 促泌剂专家共识指导临床正确使用 为指导胰岛素促泌剂的临床使用 消除使用误区 2012年中华医学会内分泌学分会组织权威专家 撰写专家共识 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 各类口服降糖药物对空腹 餐后血糖的影响 中华医学会内分泌学分会 中华内分泌杂志 2012 28 4 261 5 AACEDiabetesCarePlanGuidelines EndocrPract 2011 17 Suppl2 实用内科学 第13版 P1034 促泌剂专家共识推荐 FPG升高或FPG PPG均高首选中长效磺脲 磺脲类药物 指南推荐的一线选择之一 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013 11 磺脲类药物是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药 磺脲类药物始终是指南推荐的核心治疗之一 胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类药物的安全性磺脲类药物的用药原则 目录 磺脲类促泌剂的发展历程 磺脲类促进内源性胰岛素分泌的共同机制 细胞膜 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 磺脲类降糖药阻断KATP通道 诱导胰岛素分泌 不同磺脲类药物会产生药效学的差异 促胰岛素分泌的差异取决于不同药物的药代动力学特性 与SUR 1结合的亲和力以及解离速度不同组织的SUR存在差异 且各磺脲类会与 细胞不同分子量的SUR受体结合 这些是其产生药效学差异的原因 5级 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 KramerW etal BiochimBiophysActa 1994 1191 2 278 90 格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲 一项体外实验 分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛 细胞的结合和解离速度 以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同 快速解离 低血糖少 快速结合 快速起效 MullerG HartzD PunterJ BiochimBiophysActa 1994 1191 2 267 77 格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8 9倍 低血糖更少 格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2 5 3倍 更快起效 传统磺脲不增加第一时相胰岛素分泌 对12个健康个体进行的随机双盲研究中 分别予以10mg格列本脲或安慰剂 通过高葡萄糖钳夹试验 测定血糖8mmol L时第一时相 0 10分钟 和第二时相 30 120分钟 胰岛素分泌的水平 P 0 03 P 0 01 格列本脲增加第二时相胰岛素分泌 但不增加第一时相胰岛素分泌 胰岛素 C肽 LigtenbergJJ etal EurJClinInvest 1997 27 8 685 9 格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌 一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究 入选了11例肥胖的2型糖尿病患者 在用格列美脲治疗 2 16mg 天 前 治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验 180200220240260280300时间 min 5004003002001000 血浆胰岛素水平 pmol L 正常对照组 糖尿病患者给药后 糖尿病患者给药前 使用格列美脲后 显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌 第一时相第二时相 KorytkowskiM etal DiabetesCare 2002 25 1607 11 格列美脲生理性促胰岛素分泌 在相同剂量下 格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加 在低葡萄糖浓度下 增加格列美脲的剂量 促泌作用却没有显著的增加 从而减少了低血糖的风险 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 100 10 1 0 2 5 5 10 20 格列美脲浓度 mol L 在生理情况下 胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加 当葡萄糖浓度低时 胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加 格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌 正常胰腺 DelGuerra etal ActaDiabetol2000 37 3 139 41 T2DM患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏 导致葡萄糖利用率降低 在肌肉 脂肪对葡萄糖的利用过程中 葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤 在IR的情况下 GLUT4的磷酸化明显增多 其向胞膜表面的移位也降低了 格列美脲具有独特胰外作用或称为非胰岛素依赖的降糖作用 其中包括增敏作用 格列美脲可以通过诱导GLUT4去磷酸化 提高其在细胞膜上的表达 增加葡萄糖转运 增强外周肌肉 脂肪组织对葡萄糖的摄取 M eller etal MolecularMedicine2000 6 11 907 33 与传统SU相比格列美脲胰外降糖活性更显著 M llerG etal DiabetesResClinPract 1995Aug 28Suppl S115 37 较基线相比 较基线相比 较基线相比 一组对胰岛素抵抗模型KK Ay小鼠 遗传性糖尿病 高血糖 高胰岛素血症小鼠 分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物 格列美脲 n 8 格列本脲 n 9 格列齐特 n 9 共口服8周 格列美脲较格列本脲节约内源性胰岛素 节约41 胰岛素分泌P 0 041 一项前瞻性 双盲 对照研究 比较格列美脲和格列本脲在降糖同时的胰岛素水平 纳入的1044例既往用格列本脲治疗的2型糖尿病患者 FPG 13 9mmol 随机接受格列美脲1mg 天或格列本脲2 5mg 天治疗 并逐步加大剂量以维持FPG 8 3mmol L 共治疗1年 DraegerKE etal HormMetabRes1996 28 9 419 25 格列美脲较格列齐特 格列本脲更有效改善胰岛素抵抗 P 0 015 P 0 52 一项在日本进行的多中心随机研究 纳入172名使用传统磺脲 格列齐特或格列本脲 治疗血糖控制不佳 HbA1c 7 0 T2DM患者随机接受转换为格列美脲治疗 转换剂量 格列齐特40mg 格列美脲1mg 格列本脲2 5mg 格列美脲2mg 或维持原磺脲治疗 治疗6个月 评估血糖控制 胰岛素抵抗等情况 InukaiK etal DiabetesResearchandClinicalPractice 2005 68 250 257 格列美脲具有双重作用机制 生理性促进胰岛素分泌 改善胰岛素抵抗可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常 胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗 格列美脲的双重作用机制 胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类药物的安全性磺脲类药物的用药原则 目录 磺脲类药物降糖疗效显著 InzucchiSE etal Diabetologia2012 55 6 1577 96 27 1 1 5 0 5 1 磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效 TurnerRC etal JAMA 1999 281 21 2005 12 28 UKPDS49研究 超重T2DM患者9年随访结果 n 155 n 376 n 117 磺脲类药物降糖效果较强 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 半衰期短 作用迅速 主要降低餐后血糖 格列喹酮格列吡嗪 短效磺脲类 半衰期长 作用较持久 明显降低空腹和餐后血糖 中长效磺脲类 格列美脲格列齐特缓释片格列吡嗪控释片格列本脲 长效磺脲类vs 短效磺脲类 格列奈类 中华医学会内分泌学分会 中华内分泌杂志 2012 28 4 261 5 童南伟 梁荩忠 中国糖尿病杂志 2000 8 4 238 9 诺和龙说明书 中国2型糖尿病防治指南 2013年版 长效磺脲类对空腹和餐后均有良好的疗效 更适合空腹 餐后均高的患者格列奈类主要降低餐后血糖 更适合以餐后升高为主的患者 GREAT研究 格列美脲单药全面降低新诊断T2DM患者的FPG PPG和HbA1c 31 Xiao huiGuo etal CurrentMedicalResearch OpinionVol 29 No 3 2013 169 174 研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者 其中195例为新诊断患者 受试者给予格列美脲1mg d治疗 分别在治疗2周 4周后检测FBG 若FBG 7mmol L则剂量倍增 若3 9mmol L11 1mmol L 则加入二甲双胍500 2000mg d直至第16周 随后观察2周 磺脲类药物联合口服降糖药的原则 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 双胍类 OR OR 磺脲类药物 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 基础胰岛素 格列美脲联合MET 显著降低餐后血糖 一项多中心 随机 双盲的研究372例MET单药治疗控制血糖不佳 FPG 7 8 13 9mmol L 的T2DM患者随机接受MET 安慰剂 亚莫利 安慰剂或亚莫利 MET治疗 共20周 CharpentierG etal DiabeticMedicine2001 18 10 828 34 格列美脲联合AGI 全面降糖效果更显著 与治疗前相比 p 0 05 阿卡波糖100mg tid 亚莫利1 6mg qd n 17 一项随机 双盲 对照 为期12周的临床研究29名既往接受格列本脲 阿卡波糖治疗 血糖控制不佳 HbA1c 8 1 2 5 的T2DM患者 随机分为两组 对照组维持原治疗方案 治疗组给予亚莫利 阿卡波糖治疗 对照组各数据的改变无统计学意义 TsunekawaT etal DiabetesCare2003 26 2 285 9 格列美脲可联合胰岛素进行治疗 BriscoeVJ etal ExpertOpinDrugMetabToxicol 2010Feb 6 2 225 35 格列美脲是FDA批准可与胰岛素联合治疗的磺脲类药物 并且得到多个研究对其联合治疗进行探讨和验证 格列美脲联合胰岛素 全面降糖效果更显著 一项为期24周 开放性 单组研究 入选了100例口服降糖药物治疗失败的2型糖尿病患者 给予亚莫利3mg 天 甘精胰岛素 研究结果显示 HbA1c自基线显著下降1 5 P 0 0001 且无一例严重低血糖发生 KawamoriR etal DiabetesResClinPract 2008 79 1 97 102 胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类药物的安全性磺脲类药物的用药原则 目录 低血糖风险 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 格列美脲较格列本脲低血糖更少 DillsDG etal HormMetabRes 1996 28 9 426 9HolsteinA etal DiabetesMetabResRev 2001 17 6 467 73 随机双盲 平行对照 多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗 但血糖控制不佳的 型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列本脲治疗 年结果显示 格列美脲与格列本脲组的HbA1c分别降低0 85 和0 83 但格列美脲的低血糖发生率较低 在德国进行的一项为期4年的前瞻性 人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示 在长期治疗中 格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列本脲 共识澄清 格列美脲对体重的影响较小 共识澄清 不同的磺脲类对体重影响不同格列美脲对体重的影响较小 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 Meta分析显示 格列美脲治疗对体重影响小 BugosC etal DiabetesRes Clin Pract 50 Suppl 2000 S47 AbstractP251 4项研究 1444名使用格列美脲的2型糖尿病患者 测量体重12个月 研究方法 体重基线值80 9 16 2kg中位年龄60 7岁 基线特征 格列美脲治疗12个月后 体重改变0 0 3 4kg 95 CI 0 61 0 21kg 研究结果 格列美脲长期治疗对体重影响小 研究结论 磺脲类胰岛素促泌剂并不加速 细胞胰岛素分泌功能的衰竭1 不加速 细胞胰岛素分泌功能的衰竭 1 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2012 28 4 261 265 2 EASD2013Abstract 851 格列美脲不会导致 细胞功能衰退2 磺脲类强化治疗没有增加心血管事件 格列美脲的影响为中性 与常规治疗相比 接受磺脲类药物强化血糖控制的2型糖尿病患者 未增加死亡风险 心肌梗死或其它心血管事件关于治疗组的其他药物 如格列美脲或格列齐特 它们与SUR2的相互作用小于格列本脲 仅格列美脲进行了对心脏急性作用的人体研究 结果似乎是中性的 RivelineJP etal DiabetesMetab2003 29 207 22 在伴有冠心病的人群中格列美脲全因死亡风险与二甲双胍相当 PantaloneKM etal DiabetesObesMetab 2012 14 9 803 809 研究者建议 对于伴有冠心病病史的T2DM患者 磺脲类中优选格列美脲治疗 一项回顾性队列研究 分析了23915例T2DM患者的数据 其中2721例伴CAD 给予1216例初始接受二甲双胍单药治疗 580例接受格列本脲 584例接受格列吡嗪 341例接受格列美脲结果显示 伴CAD的亚组 格列美脲的全因死亡风险与二甲双胍无差异 一项观察性的队列研究 纳入696例不同胰岛素促泌剂与双胍类 539例接受二甲双胍 157例接受本乙双胍 联合治疗的门诊2型糖尿病患者平均随访31 4 10 4个月 评估3年全因死亡率 与双胍类联合格列美脲全因死亡率低于其他促泌剂 MonamiM etal DiabetesMetabResRev 2006 22 6 477 82 胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类