大环内酯类抗生素和青霉素类抗生素联合应用

大环内酯类和 内酰氨类抗生素应用及进展 大环内酯类抗生素应用及进展 大环内酯类抗生素 MLA 是当今药理开发与临床研究最为迅速与活跃一类药物 大环内酯类抗生素 共同药理作用特点 大环内酯类抗生素是具有12 16碳内酯环共同化学结构的抗菌药 作用于细菌内核糖体蛋白合成 为快速抑菌剂 大环内酯类抗生素 14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素15元环 阿奇霉素16元环 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 大环内酯类抗生素 抗菌谱窄 主要作用于需氧G 球菌 军团菌 支原体 某些厌氧菌不同品种间交叉耐药碱性环境中抗菌活性强 故尿路感染时要碱化尿液口服给药时不耐酸 常采用肠溶片或酯化衍生物 大环内酯类抗生素 5 在前列腺浓度相对较高6 主要经胆汁排泄进入肠循环7 不易进入血脑屏障8 毒性低 主要为胃肠道反应和肝功能损害 大环内酯类抗生素 细胞内浓度 细胞外浓度 有利于杀灭细胞内繁殖的病原 如军团菌用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫 弓形体 分枝杆菌感染对细菌生物被膜病有抑制作用 与其他抗生素合用 治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染 免疫调节作用 对DPB 弥漫性泛细支气管炎 有特殊疗效 红霉素 EM 于1958年临床应用以来 40年来一直在口服抗生素中有一定位置 1985年以来相继开发罗红霉素 RTM 阿奇霉素 AZM 克拉霉素 CTM 地红霉素 DTM 氟红霉素 FTM 等EM的衍生物 这些药物称为新大环内酯类药物 新大环内酯类抗生素 药代动力学改善 半衰期延长组织穿透力增强 口服吸收好减少不良反应 提高病人顺应性近年来年轻患者中衣原体 支原体感染增加 院外感染者常选大环内酯类 新大环内酯类药代动力学与红霉素比较 药名剂量 mg 峰浓度 mg l 达峰时间 h 清除半衰期 h 红霉素5000 3 21 21 6克拉霉素4002 11 74 7罗红霉素3009 1 10 81 611 9阿奇霉素5000 4 0 452 041 0氟红霉素5001 2 0 451 28 0地红霉素5000 294 020 50 新大环内酯类抗生素 罗红霉素14元环的半合成大环内酯类抗生素半衰期较长肝硬化患者慎用 新大环内酯类抗生素 阿奇霉素15元环的半合成大环内酯类抗生素对G 菌的抗菌活性明显增强对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红霉素的4倍以上对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗生素中最强者半衰期长达35 48小时目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重 新大环内酯类抗生素 克拉霉素14元环的半合成大环内酯类抗生素对G 菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中作用最强者对军团菌 肺炎衣原体 溶脲脲原体的作用在大环内酯类中最强不良反应除了胃肠道反应以外 对血管的刺激作用强 CTMAZM肺炎衣原体 军团菌 肺炎衣原体 脲原体 淋球菌 幽门螺杆菌 鸟分支杆菌 弓形体 沙眼衣原体 流感嗜血杆菌 沙门氏菌 志贺氏菌 弓形体病弓形体病在AIDS病人中发生率达3 40 Cacassin将CTM和乙胺嘧啶或米诺环素联用治疗弓形体脑病 使CSF弓形体数量明显减少 分支杆菌感染分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革兰阳性杆状菌 熟悉的结核杆菌 麻风分枝杆菌外 近代鸟分枝杆菌 海分枝杆菌 堪萨斯分枝杆菌等条件致病菌 1991年Lee等发现CTM与RTM能直接进入并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系统 CTM与RFP有协同作用 CTM对堪萨斯分枝杆菌 海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑制作用最强 抗结核病新进展难治性结核存在变异的L型细菌 CTM AZM与EMB呈现协同作用 AZM RTM与INH或RFP均有协同作用 成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极为有益的联合方案 军团菌感染EM成功地治疗军团菌病已多年 但疗程 3周 近年 AZM治疗军团菌病有良好后续效应 1 首日0 5g d顿服 0 25g d服4天 10 14天内维持有效浓度 2 0 5g d用3天 间隔10天 可用第二个周期 RTM 0 5 1 0g d5 7天CTM 1 0g d均有较好疗效 支原体感染支原体 Mycoplasma 目前证明对人有致病力的有三种 肺炎支原体 M pneumoniae 支原体肺炎人型支原体 M hominis 盆腔炎 肾盂肾炎 前列腺炎 产褥热解脲支原体 M ureaplasma 非淋菌性尿道炎 不孕 反复流产或死产 沙眼衣原体 chlamydiatrachomatic 尿道炎 输卵管炎 子官内膜炎 副睾炎 性病淋巴内芽肿 沙眼失明我国性病沙眼衣原体抗体最高 北京达55 8 衣原体感染衣原体 chlamydia 主要有三种对人有感染能力肺炎衣原体 1998年正式命名TWAR 急性呼吸道炎 肺炎 支气管炎 咽喉炎 动脉硬化 急性心梗 冠心病发生相关 AIDS 白血病多并发此菌感染 红霉素的非抗菌作用进展近年来发现 红霉素 EM 及其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用 1 对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用1984年日本学者发现对DPB具有良好疗效 与消炎无关1 EM抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌 使呼吸道分泌物减少2 抑制中性粒细胞呼吸道粘膜聚集降低痰液中中性粒细胞弹性蛋白酶的含量和活性组织破坏减轻3 抑制淋巴细胞增殖活化4 具拟类固醇作用减轻平滑肌痉挛平喘作用 支气管哮喘大环内酯类药物具有类固醇样作用可使气道高反应性明显减轻 2 对胃肠道动力的影响1986年 Tomomosa等证实EM能刺激人的胃十二指肠运动抗生素中唯一吗丁啉受体激动剂 胃轻瘫和新生儿胃雍滞Janssens用EM治疗1型糖尿病 严重胃轻瘫 发现胃对固体和液体食物排空均明显加速 如餐后30分钟0 25gtidPo4周1疗程 返流性食管炎EM促进食管下端蠕动 改善返流性食道炎一系列症状 胆囊结石胆囊排空低下是产生结石的主要因素Fiorucei研究 半数病人餐后胆囊排空障碍EM促胆囊收缩抑制胆汁淤积防止胆汁沉淀形成泥沙样结石 老年人慢性便秘1990年发现EM对结肠粪便的转运具有推进作用 是便秘患者促结肠动力剂 0 25gq6h连用8天 大便次数增加 3 红斑性天疱疮 PE 红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一 病因未明可能与感染相关 应用皮质激素疗程长 撤药困难 部分使用激素困难者可用红霉素软膏 4 痤疮痤疮为青少年多发病 目前缺乏理想的治疗药物 1g d口服 配合外用2 6周或1g加5 乙酯100ml每日2 3次外涂 5 银屑病某种类型的银屑病服用EM0 3tid 每周服4天停3天 平均用药2周显效 6 逆转白血病细胞耐药性癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素 1989年Hofsli等已发现 认为EM可与抗癌药物竞争性结合P 糖蛋白抑制后者主动排出过程阻止抗癌药物流出细胞使其高浓度聚集于细胞内 内酰氨类抗生素应用及进展 青霉素类 头孢菌素 窄谱耐酶广谱抗铜绿假单胞菌抗G 菌 第一代头孢拉定 头孢氨苄第二代头孢呋辛 头孢克洛第三代头孢哌酮 头孢噻肟 头孢克肟第四代头孢匹罗 一 内酰胺抗生素的分类 1 抑制转肽酶活性 阻止黏肽的交叉连接 使细菌细胞壁缺损 水分内渗 菌体膨胀 破裂 死亡 其作用靶位是青霉素结合蛋白 PBPs 2 激发细菌自溶酶 autolysins 活性 促进菌体裂解死亡 内酰胺类的抗菌机制 产生水解酶 缺乏自溶酶 使菌体自溶减少 内酰胺酶与药物结合 使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位 PBPs 发挥抗菌作用 改变菌膜通透性 使该类抗生素不能进入菌体内 加速药物外排 改变PBPs 使 内酰胺类对PBPs亲和力降低 耐药机制 钠盐或钾盐晶粉 室温中稳定 易溶于水 但水溶液室温中不稳定易被酸 碱 醇 氧化剂 金属离子分解破坏 且可生成具抗原的降解产物 故需现用现配 青霉素G 苄青霉素 主要优点 杀菌作用强 毒性低 缺点 不耐酸 不耐酶 耐药现象极为普遍 抗菌谱窄 可引起过敏反应甚至过敏性休克 体内过程 不耐酸 口服吸收少且不规则 肌注易吸收 有效血药浓度可维持4 6h 透过脑脊液和房水但浓度低 但在炎症时可达到有效浓度 几乎以原型从肾排泄 与丙磺舒合用 可与青霉素G竞争肾小管分泌 抗菌谱 为快速杀菌药 G 球菌 如对溶链菌 肺炎球菌 草绿色链球菌 不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强 G 杆菌 如白喉杆菌 炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌敏感 药理作用 G 球菌 对脑膜炎球菌和淋球菌敏感 但易耐药 其他 如螺旋体 梅毒 钩端 回归热 鼠咬热螺菌 放线杆菌等高度敏感 对真菌 立克次氏体 病毒和原虫无效 金葡菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药 临床应用 对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选 1 链球菌感染 咽炎 扁桃体炎 猩红热 蜂窝组织炎 败血症等 对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎 宜与SM或GM合用 2 脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎 大剂量治疗有效 对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用 3 螺旋体引起的感染 钩端螺旋体 梅毒 回归热 治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗 4 G 杆菌引起的感染 破伤风 白喉 炭疽病 青霉素G只对细菌有效 对细菌外毒素无作用 应与相应的抗毒素合用 5 肺炎球菌感染 如大叶肺炎 中耳炎等 1 过敏反应 变态反应 最为常见 一般过敏反应 药热 药疹 血清病型反应等 过敏性休克 最严重 表现冷汗 四肢冰冷 呼吸困难 发绀 血压下降 昏迷 抢救不及时可危及生命 过敏性休克发生与剂量 给药途径无关 不良反应 致敏物质 青霉素降解产物青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 青霉素或6 APA高分子聚合物 其降解产物作为半抗原 进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原 刺激机体产生抗体 抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应 详细询问过敏史 皮肤过敏试验 凡初次注射或停用3天后再用者 或用药过程中批号更换时作皮试 反应阳性者禁用 严格掌握适应症 避免滥用和局部用药 避免饥饿时给药 注射后观察30分钟 防治措施 青霉素现配现用 做好急救准备 一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i m0 1 AD0 5 1 0mg 严重者静注或心内注射 必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药 吸氧 人工呼吸 同时输液 给予升压药等 3 广谱青霉素 对G G 均有杀菌作用 耐酸不耐酶 可口服 氨苄西林 对G 不及青霉素G 但对G 如伤寒 大肠 变形杆菌感染有效 主要用于伤寒 副伤寒及尿路和呼吸道感染 与青霉素G有交叉过敏 阿莫西林 羟氨苄西林 耐酸力强 口服吸收好 抗菌谱和活性与氨苄西林相似 血药浓度高 易进入支气管分泌液 故对慢支较氨苄西林优 4 抗铜绿甲单胞菌 绿脓杆菌 青霉素 羧苄西林 磺苄西林 哌拉西林等 特点 除对G G 菌均有作用外 对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5 主要用于G 菌的青霉素类 美西林 替莫西林主要用于G 性菌感染的治疗 如尿路感染 对某些肠球菌有较好作用 头孢菌素类药物 第一代 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 头孢噻吩 I 头孢噻啶 第二代 头孢呋辛 头孢孟多 头孢克洛 第三代 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢他定 头孢曲松第四代 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定 临床应用 第一代 主要用于G 菌 耐青霉素G金葡菌感染 呼吸道 尿路 皮肤及软组织感染 常用头孢氨苄 头孢拉定 头孢唑啉 i m 第二代 可作为G 菌感染的首选药 常用头孢呋辛及头孢孟多 口服用头孢克洛 第三代 口服用于G 菌所致各系统的中度感染 注射用于耐药的G 菌所致严重感染 混合感染且病情危重者如败血症 脑膜炎 骨髓炎 肺炎等 常用头孢噻肟 头孢哌酮 头孢他定 其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素 第四代 用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染 常用头孢吡肟 头孢匹罗 不良反应 毒性低 不良反应少 常见过敏 过敏性皮疹及荨麻疹 发热多见 少数过敏性休克 与青霉素类有部分交叉过敏 i v致静脉炎 口服胃肠道反应 第一代头孢噻吩 头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死 大剂量i v发生高钠反应 抗生素使用现状 抗生素的滥用 据统计 金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素G的耐药率 在20世纪40年代初仅为1 到上世纪末则飙升超过90 一种耐药性极高 致病力极强的耐甲氧西林金葡菌 MRSA 1974年的分离率为2 而到上世纪末则迅速增至39 7 成为导致医院内严重细菌感染的主要致病菌 与此同时 另一种导致严重社区感染的耐药菌株 耐青霉素肺炎链球菌 PRSP 亦迅猛发展 事实证明 临床所用有效的抗菌药物都有可能出现耐药菌株 而且不少致病菌还会对多种抗菌药物呈耐药性 即 多重耐药性 药店里抗生素随便买 超市随处可见抗生素 抗生素已成为家庭必备药 60 的耳聋孩子因用药不当造成中国聋儿康复研究中心的专家在接受媒体采访时说 我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万 占总体聋哑儿童的比例高达30 至40 而一些发达国家只有0 9 的比例 抗生素致残 聋哑儿童 抗生素展望 研究展望 微生物及其代谢产物的多样性 为新抗菌药物的筛选提供了丰富来源 但过去半个多世纪以来的药物筛选还只触及到其中很小的一部分 而对海洋微生物和极端微生物的研究为新型抗菌药物开发提供了更广阔的前景 当前各国学者正致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的理性筛选 运用抗生素作用机制 耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就 创建新的筛选模型 利用高新技术建立自动 快速 高通量的筛选程序 广开菌源 并采用基因工程 细胞工