原发性胆汁性肝硬化指南解读

1 原发性胆汁性肝硬化PrimaryBiliaryCirrhosis PBC 指南与进展 2014 11 26 2 概述 一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变自身免疫有关小叶间破坏呈不可逆进行性进展80 90 为女性84 伴有肝外自身免疫性综合征 3 发现史 1826年 Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章 1851年 Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性 Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性 在1876年 Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系 这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因 4 病因学 PBC发病原因不清楚 有以下因素 1 遗传因素2 环境因素3 免疫学的因素4 细菌学的因素5 淋巴细胞改变6 白三烯作为致病因素7 肝细胞膜抗体 5 遗传因素 自身免疫性疾病 可能存在某些易感基因单卵双生双胞胎 一级亲属 家庭成员遗传易感性 通过免疫调节基因致病PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加导致特定的X连锁基因单倍体不足PBC患者胆管细胞表达雌激素受体雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系雌激素信号可维持胆管细胞正常形态 6 环境因素 环境中各种毒素 感染性物质 化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应PBC最常发生于工业和煤炭开采地区 英国 大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地 纽约 硫辛酸及同类化合物 6 溴己酸 可以和抗线粒体抗体发生交叉反应可以在实验动物中诱导产生AMA微生物细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物 PDC 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒 7 免疫因素 AMA靶抗原是2 酮酸脱氢酶复合物成员PDCPBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤CD4 CD8自身反应性T细胞靶抗原为PDC E2胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致CD4T细胞亚群分泌IL 17 8 抗线粒体抗体 AMA 线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体 PDC 表达高度特异见于90 95 患者 vs1 9 原发性胆汁性肝硬化 PBC 总胆管 Duodenum 小胆管的破坏 10 流行病学 女性65 100000 男性12 100000有家庭聚集性病人亲属的线粒体抗体检出率升高环境因素90 的PBC患者为女性年龄多为40 60岁 也有小至20岁或大至80岁 11 自然史 一般人群AMA阳性率0 5 从AMA阳性到持续肝功能异常6年 1 19年 AMA阳性发展为PBC不到10 无症状患者10年生存率50 70 无症状患者平均生存期16年有症状患者平均生存期5 8年组织学分期进展1期1 5年54 的无症状PBC患者死于其它疾病 12 英国770例PBC患者 5年肝衰竭15 欧洲236例PBC患者 5年肝衰竭25 256例PBC患者 28 肝硬化 随访5 6年 食管静脉曲张31 食管静脉曲张患者3年生存率59 第1次出血后3年生存率46 13 诊断 符合下列标准中的两项胆汁淤积的生化学证据 ALP升高 ALP 2ULN 或 GT 5ULN AMA阳性 肝活检 非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据 14 生化检测 ALP 肝内胆管缺失 炎症严重度 ALT AST 汇管区 小叶坏死和炎症程度 IgG升高 汇管区 小叶坏死和炎症程度 胆红素 肝内胆管缺失 胆管碎片样坏死程度自发性消退的黄疸 可除外PBCALT AST升高4倍 可能存在其它疾病 15 Immunologicalabnormality AutoantibodyPositiverateAMA AMA M296 RF70 SMA66 Thyroidspecificantibody41 ANA23 anti DNAAb22 IgM 80 16 Histology 组织学上分四期 期 鲜红色胆管病变 汇管区炎症胆管损伤 期 小胆管增生 期 疤痕 间隔纤维化和桥接形成 期 肝硬化唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性 因为肝脏的变化是局灶性的 所以不同部分以不同速度进展 各期可重叠 17 每期大约历经2年肝活检并非诊断PBC所必需PBC活检取样误差很常见年龄超过70岁或有其它严重并发症 PBC不改变预期寿命 不需要肝活检 18 组化 PBC病人的Mallory 马洛里 小体 820 19 病理组化 PBC病人的胆汁淤积 1600 20 临床表现 疲乏瘙痒干燥综合征 Sjogrensyndrome SS 门脉高压骨质疏松高脂血症维生素缺乏 21 胆汁淤积的临床和生化表现 胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高CA 199升高 肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松 22 PBC Clinicalmanifestation Fatigue 乏力 70 Pruritus 瘙痒 69 Jaundice 黄疸 30 Pigmentation 色素沉着 55 Hepatomegaly 肝肿大 50 Splenomegaly 脾肿大 30 Xanthoma 黄瘤 20 Asymptomatic 无症状 30 23 PBC5期 Schaffner和Popper划分PBC为5个期1 前驱期2 少症状期3 有症状无黄疸期4 黄疸期5 后期 24 1 前驱期 无特征性症状 如乏力 虚脱 短暂的轻度瘙痒 轻度肝肿大 30 不伴脾肿大若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高 就可以做出早期诊断 25 2 少症状期 频繁加重的瘙痒轻度心理改变去看精神科乏力 可能发生关节痛肝肿大 50 多无脾大 食管静脉曲张出血少见 26 3 有症状无黄疸期 瘙痒 瘙痕遍布背部 四肢乏力减轻睑黄瘤和黄瘤不常观察到可导致肢体感觉异常可见肝掌 蜘蛛痣 偶见手指杵状变 27 分别出现什么现象 4 黄疸期 瘙痒 黄疸血清胆红素通常超过5mg dL脂溶性维生素吸收障碍 VitA D E K 少数病人出现血铜 尿铜排出 28 5 后期 肝硬化完整征象黄疸可伴随皮肤黑色素沉着 睑黄瘤 黄瘤以及肝掌增多腹水 食管胃底静脉曲张出血脓毒症或肝昏迷最终引致死亡肝细胞癌发生 33 的男性和5 的女性病人 29 30 PBC Differentialdiagnosis PBCfemale pruritus ALT ASLAKP rGTAMA M2ERCP Sjogren AIHyoung middleagefemlepruritus ALT ASTAKP rGTANA SMA LKM1 SLAERCP SLE RA PSCmale pruritus ALT ASLAKP rGTANCAERCP UC 31 特殊情况 AMA阴性PBC与AMA阳性PBC临床表现 肝脏组织学及自然史基本一致 抗核抗体 ANA 抗平滑肌抗体 SMA 阳性 诊断需肝脏活检证实 MRCP ERCP排除原发性硬化性胆管炎 胆道梗阻 瘙痒少见 肝外自身免疫性疾病 如RA 硬皮病 多见 IgM水平低对UDCA生化反应无区别 32 PBC AIH重叠综合征AMA阳性PBC AIH先有PBC 后出现AIH 多见先有AIH后有PBC 少见确诊为PBC者 应考虑是否存在PBC AIH重叠 33 诊断 1 国际自身免疫性肝炎组 IAIH G 评分或2 ALT 5ULN IgG 2ULN和或ASMA阳性 肝活检 中重度汇管区周围炎 2 3 34 PBC AIH重叠较PBC预后差289例PBC长期随访 4 3 出现AIH1400例PBC随访 5例出现AIH对UDCA治疗反应与单独PBC无区别 35 AMA阳性的AIH166例AIH 5例AMA阳性 组织学无胆管变化 长期随访 未发展为PBC 36 治疗 症状治疗 乏力 瘙痒 干燥综合征 预防性治疗 骨质疏松 食管静脉曲张 肝癌 高胆固醇血症 疾病改善治疗 37 治疗目标 症状改善 relievingsymptoms 生化指标改善 improvingbiochemicaltests 组织学改善 haltinghistologicalprogression 生存改善 improvingsurvival 肝移植的需求减少 decreasingtheneedofOLT 38 UDCA UrsodeoxycholicAcid 13 15mg kg d FDA批准用于PBC治疗的唯一药物 39 1981年 Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标 但其确切机制尚不清楚 40 亲水性胆汁酸降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害减少胆汁酸在回场末端吸收上调小管转运蛋白Mrp2 41 Promotebilesecretion Ca influx PKC MAPK Erk 1 2Anti apoptosisopposecytotoxicityofhydrophobicbileacidsImmuneregulation inhibitHLA I IIexpressioninhepatocytes bileductepitheliuminhibitproductionofIL 2 IL 4 IFNgbyPBMCcorticosteriod likeaction UDCA mechanismofaction BeuersU etal Hepatology1998 28 6 1449 53 MakinoI etal JGastroenterolandHepatol1998 13 659 64 42 BeuersU etal Hepatology1998 28 28 6 1449 53 43 组织学分期早反应好13 15mg kg优于5 7mg kg 23 25mg kgUDCA不确定时间的持续应用肝肾病时不需调整剂量消胆胺 胆汁酸多价螯合剂干扰UDCA吸收 44 6 9个月90 肝功能改善2年后20 恢复5年后35 恢复改善LDH C 静脉曲张风险 组织学不改善疲乏 乏力 瘙痒 骨病 自身免疫特征其它药物合用不能进一步改善肝脏疾病 不优于单独UDCA治疗 45 16个RCT荟萃分析UDCA治疗2年生存率无改变治疗4年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间未能减轻肝组织纤维化 但能减缓其发展过程 46 UDCAimprovessurvialofPBCpatients PoupanRE etal NEnglJMed1994 330 1332 7 47 PBC 10year sUDCA PoupanRE etal Hepatology1999 29 1668 71 48 UDCA应答欠佳患者的治疗 UDCA治疗无应答 在UDCA治疗的情况下PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压 原因 UDCA剂量不足不服从治疗合并AIH的重叠综合征同时存在动脉 门静脉篓等其他肝病甲状腺疾病口炎性腹泻 49 UDCA应答欠佳患者的特点 50 对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化 1 3期 患者 可考虑UDCA联合布地奈德6 9mg d治疗 联合苯扎贝特联合非诺贝特联合舒林酸联合秋水仙碱联合甲氨蝶呤 51 PBC AIH重叠综合征UDCA 糖皮质激素单独UDCA治疗3个月 若未出现理想的生化学应答 加用糖皮质激素 强的松 初始剂量0 5mg kg d ALT水平出现下降开始逐渐减量 总疗程6个月以上 52 对症治疗 有瘙痒的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂 胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物 a 利福平150 300mg bid b 阿片拮抗剂 纳曲酮50mg qd c 舍曲林 75 100mg qd 抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒 无效 且可加重乏力 53 胆汁淤积瘙痒常用药物 BergasaN ClinLiverDis12 2008 219 234 54 眼睛干燥人工泪液 羟丙基甲基纤维素 羧甲基纤维素 人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林 M受体激动剂 环孢霉素A眼膏 55 口干燥和咽下困难漱口 含氟牙膏 咀嚼口香糖 油质唇膏 唾液替代物 羧甲基纤维素钠 黏蛋白 亚麻油 透明质酸 毛果芸香碱或西维美林 56 骨质减少和骨质疏松症基线及每2 3年骨密度检测 进展期每年检测维生素D 每日供应钙1000 1500mg 维生素D1000IU 无肾结石病史者 无酸反流或静脉曲张 每周服用阿伦磷酸钠70mg 57 高脂血症所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症 通常不需要降胆固醇药物 有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药物 他汀类对于需要治疗的患者是安全的 即使有肝脏转氨酶异常 58 肝移植 肝移植指征生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎 反复静脉曲张破裂出血 肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年患者 血清胆红素超过6mg ml 103umol L 的疾病晚期患者 59 PBC在美国肝移植适应症中排列第六肝移植后10年20 25 的PBC复发复发PBC通常不影响患者及移植物存活肝脏移植可改善疲乏及瘙痒 不改善干燥综合征 AMA可能持续存在 60 OLTimprovessurvivals 1yr83 5yr78 10yr67 Hepatology2001 33 22 7 400cases 2yr79 vs55 7yr68 vs22 Transplantation2002 224 7 73cases 61 随访 肝功能