ARBHCTZ作为一线联合用药疗效

ARB HCTZ作为一线联合用药的疗效 安全性及靶器官保护的探讨 固定复方制剂 FDC 作为降压一线用药 1 2 ARB HCTZ是优化的联合治疗组合 3 内容 ARB HCTZ的降压疗效 ARB HCTZ的安全性 ARB HCTZ的靶器官保护作用 4 5 中国高血压的管理任重道远 中国高血压防治指南2010修订版 加拿大20年高血压控制率的变迁 CMAJ 2011 183 9 1007 101 中国高血压患者的总体知晓率 治疗率 控制率分别低于50 40 和10 43 9 的患者仍然接受单药降压治疗 起始使用联合降压治疗或单片复方制剂的患者仅21 ChinaSTATUS人群药物治疗情况 66 1 为二级以上高血压患者 胡大一等中华心血管病杂志2010 3 230 8 依从性差 单药疗效不佳 未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因 注 一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究 医生比例 24 26 34 41 72 0 20 40 60 80 依从性差 未及时联合治疗 单药疗效不佳 无法耐受加量副作用 剂量调整繁琐 血压不达标原因调查 PeterBramlage etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 4 783 91 序贯治疗指采用不同机理药物轮换治疗 依据升压机理寻找对具体患者进行针对性治疗的一种药物存在问题费时长疗效低理论缺陷治疗依从性差 阶梯治疗采用固定模式从单一药物开始 逐步增量或 和联合另一药物进行治疗 较序贯疗法加快了达标速度存在问题个体化差单纯模式 理论缺陷 治疗依从性差 不合时宜的序贯治疗和阶梯治疗 各国高血压指南推荐固定剂量复方制剂 FDC 作为降压一线用药 FC AA DC BC D C D AC A BC A C D AC A BD A CADB 2级以上高血压患者或血压超过目标值20 10mmHg推荐FDC制剂作为一线用药 确诊高血压 血压 160 100mmHg低危患者 血压 160 100mmHg 或高于目标血压20 20mmHg的高危患者 对象 第一步 第二步 加其它降压药 如可乐定等 第三步 联合治疗 单药治疗 2010版 中国高血压防治指南 C AA DC DC BF 中国高血压防治指南修订委员会 中华高血压杂志 2011 39 7 579 616 荟萃分析显示FDC显著提高患者依从性 Guptaetal Hypertension2010 55 399 407 与相同的药物单独给药相比 支持自由联合 支持FDC 30 40 50 60 70 80 达标患者比例 49 63 4 固定复方制剂起始治疗 单药加量或自由联合 P 0 05 Dickson8 45 50 比较单药加量或自由联合FDC起始治疗显著改善依从性 29 ChangJ etal CurrMedResOpin 2010 26 9 2203 2210 FDC依从性优势转化为达标率优势 Guptaetal Hypertension2010 55 399 407 荟萃分析显示FDC降压效果更好 与相同的药物单独给药相比 相比序贯治疗和阶梯治疗FDC起始治疗显著提高达标率 MouradJJ etal JHypertens 2004 22 12 2379 86 治疗9个月的血压达标率 一项为期9个月的随机双盲研究 入组533例单纯原发性高血压患者 70 60 50 40 30 20 10 0 血压达标率 单片复方制剂 n 180 阶梯治疗 n 177 单药序贯治疗 n 176 62 49 47 P 0 01 P 0 005 比较单药加量或自由联合FDC起始治疗显著提高达标率 30 40 50 60 70 80 达标患者比例 52 7 64 7 固定复方制剂起始治疗 单药加量或自由联合 P 0 026 FeldmanRD etal Hypertension2009 53 646 53 血压达标 糖尿病或肾病患者血压 130 80mmHg 其他患者 140 90mmHg 21 药物经济学研究显示小剂量联合用药具有良好的成本 效果比值 高血压治疗中的直接成本 DegliEE etal JHumHypertents2001 15 329 334 FDC可全面降低患者的医疗费用 0 1000 2000 3000 4000 5000 医疗费用 US 3179 总计 P 0 0001 Dickson8 45 50 6000 5236 1120 1646 门诊 1322 药物 1952 P 0 0001 P 0 0001 402 其他 1229 P 0 0001 334 住院 410 NS 固定复方制剂 FDC 作为降压一线用药 1 2 ARB HCTZ是优化的联合治疗组合 3 内容 ARB HCTZ的降压疗效 ARB HCTZ的安全性 ARB HCTZ的靶器官保护作用 4 5 2010中国高血压指南关于联合治疗的建议 优先推荐一般推荐不常规推荐 D CCB ARBD CCB ACEIARB 噻嗪类利尿剂ACEI 噻嗪类利尿剂D CCB 噻嗪类利尿剂D CCB 阻滞剂 利尿剂 阻滞剂 阻滞剂 阻滞剂D CCB 保钾利尿剂噻嗪类利尿剂 保钾利尿剂 ACEI 阻滞剂ARB 阻滞剂ACEI ARB中枢作用药 阻滞剂 降压药物联合治疗方案推荐 中国高血压防治指南修订委员会 中华高血压杂志 2011 39 7 579 616 ARB HCTZ是众多指南推荐的优化组合 GiuseppeMancia etal JournalofHypertension2009 27 2121 58 GradmanAH etal Combinationtherapyinhypertension JAmSocHypertens 2010 4 1 42 50 OgiharaT etal HypertensRes2009 32 1 3 107 中国高血压防治指南修订委员会 中华高血压杂志 2011 39 7 579 616 2010ASH联合治疗专家共识 ACEI 利尿剂ARB 利尿剂ACEI CCBARB CCB ACEI 利尿剂 ARB CCB ACEI CCB 2009日本高血压学会指南ARB 利尿剂是首选的联合降压方案之一 2010年中国高血压防治指南 我国临床主要推荐应用的的联合治疗方案包括ACEI或ARB加噻嗪类利尿剂 2009ESH高血压指南再评价 有直接循证证据的组合 Preferredcombination ARB与利尿剂联合的协同机制 ARB 利尿剂 减少血管内液和Na 反射性激活RAAS 阻止RAAS激活 StantonT etal JHumHypertens 2002 JamersonK etal AmJHypertens 2004 RASI可抑制噻嗪类利尿剂所致的RAS激活和低血钾等不良反应当血压降低时 由于存在肾脏压力利钠机制 可出现液体潴留 从而导致单药降压治疗的疗效受限噻嗪类利尿剂降低血管平滑肌对缩血管物质的反应 可增强RASI的扩血管作用 ARB与利尿剂联合的协同机制 固定复方制剂 FDC 作为降压一线用药 1 2 ARB HCTZ是优化的联合治疗组合 3 内容 ARB HCTZ的降压疗效 ARB HCTZ的安全性 ARB HCTZ的靶器官保护作用 4 5 ARB HCTZ降压疗效荟萃分析43项研究 11281例 DBP mmHg 降压有效率 单药低剂量8 2 8 950 单药高剂量9 5 10 455 低剂量 HCTZ9 9 13 670 ConlinPR etal AmJHypertens 2000 13 418 53个临床研究 超过170 000患者的荟萃分析结果显示ARB HCTZ达标率优于其它联合治疗 PetrellaRJ etal LawsonHealthResearchInstitute Canada Tobepublished 氯沙坦 氢氯噻嗪治疗第一周即可降低SBP16mmHg AdaptedfromJulianCritchleyA J H etal CurrentTherapeuticResearch57 392 407 1996 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 周 舒张压 收缩压 血压下降 mmHg 氯沙坦 HCTZ N 426 氨氯地平 HCTZ N 419 基线 治疗周 VolpeetalVol 25 No 5 2003 Page s 1469 1489 P 0 001vs 基线 坐位收缩压 mmHg 海捷亚与两片氨氯地平降低收缩压相似 收缩压自基线的变化 mmHg 海捷亚与两片硝苯地平控释片降低收缩压相似 MatthewMR etal ClinTher1996 18 3 411 428 收缩压血压达标率 ShimosawaT etal HypertensRes2007 30 9 831 837 20 30 40 50 60 70 80 10 40 38 33 63 0 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 坎地沙坦8mg 氨氯地平5mg 65岁以上 整体 氯沙坦 氢氯噻嗪vs ARB CCB血压达标率更高 122 140 138 169 坎地沙坦 HCTZ 氯沙坦 HCTZ 缬沙坦 HCTZ 不同ARB HCTZ的降压疗效比较 100 120 140 160 180 174 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg SBP降幅增加 SarutaTetal HypertensRes2007 30 8 729 739 100 标准剂量ARB的SBP降幅 ModifiedfromJapanesepackageinsert ModifiedfromJapanesepackageinsert 患者 原发性高血压 n 311 方案 8周双盲研究氯沙坦50mg n 157 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg n 154 患者 原发性高血压 n 442 方案 8周双盲研究坎地沙坦8mg n 148 坎地沙坦4mg HCTZ6 25mg n 146 坎地沙坦8mg 6 25mg n 148 患者 原发性高血压 n 198 方案 8周双盲研究缬沙坦80mg n 68 缬沙坦80mg 6 25mg n 64缬沙坦80mg 12 5mg n 66 100 120 140 160 180 100 120 140 160 180 坎地沙坦4mg HCTZ6 25mg 缬沙坦80mg HCTZ6 25mg 坎地沙坦8mg HCTZ6 25mg 缬沙坦80mg HCTZ12 5mg 奥美沙坦20mg换药至氯沙坦50mg HCTZ12 5mg Mean S D Paired ttest 0 60 80 100 120 140 160 奥美沙坦20mg 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg mmHg p 0 01 p 0 01 143 8 83 2 136 6 77 2 血压 Nakano Hetal ProgMed2007 27 363 368 患者 原发性高血压 n 10 方法 奥美沙坦治疗 20mg 日超过12周 无应答者 诊室BP 140 90 转换至氯沙坦50mg HCTZ12 5mg并随访12周 a分级定义为基线ISH的严重程度 ISH定义为平均收缩压140到200mmHg而舒张压为70到89mmHg B按需要50mg氯沙坦增至50mg氯沙坦 氢氯噻嗪12 5mg或到氯沙坦 氢氯噻嗪100 25mg 一级 140 159mmHg a 12周后收缩压自基线改变 mmHg 氯沙坦 氢氯噻嗪b安慰剂 n 32P NS n 31 n 98与安慰剂相比 P 0 001 n 95 n 27与安慰剂相比 P 0 001 n 25 二级 160 179mmHg a 三级 180 200mmHg a 35 30 25 20 15 10 5 0 10 6 4 6 8 3 19 2 8 2 28 4 CushmanWC etal JClinHypertens Greenwich 2002 4 2 101 107 氯沙坦 氢氯噻嗪使中至重度ISH患者血压显著下降 收缩压 舒张压 P 0 001 P 0 001 P 0 002 P 0 001 第12周 第16周 患者达标率 第12周 第16周 患者 0 20 40 60 100 80 0 20 40 60 100 80 65 4 75 43 6 38 5 67 76 4 49 5 38 1 n 107 n 110 n 104 n 104 n 109 n 106 n 111 n 105 氯沙坦 氢氯噻嗪100 12 5mg 安慰剂 氯沙坦 氢氯噻嗪100 25mg 安慰剂 氯沙坦 氢氯噻嗪100 12 5mg 安慰剂 氯沙坦 氢氯噻嗪100 25mg 安慰剂 氯沙坦起始剂量为50mg每天一次 逐步增加至100mg每天一次 氯沙坦 氢氯噻嗪100 12 5mg及氯沙坦 氢氯噻嗪100 25mg 请参阅推荐增加剂量的完整信息 氯沙坦 氢氯噻嗪使更多肥胖患者血压达标 高盐摄入与收缩压明显正相关 INTERSALT研究显示收缩压随24小时钠盐排泄量的增加而升高 校正体重指数和饮酒 BMJ1988 297 6644 319 28 血压降幅 ARB ARB CCB ARB HCTZ对盐敏感的高血压患者的降压作用 ARB 利尿剂 增强 氯沙坦 HCTZ与ARB CCB在盐敏感高血压患者中的疗效比较 Shimosawa Tetal HypertensRes2007 30 9 831 837 20 15 10 5 0 25 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 坎地沙坦8mg 氨氯地平5mg SBP降 mmHg 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 坎地沙坦8mg 氨氯地平5mg 老年患者 65 全体 患者 坎地沙坦无应答 65岁以下患者BP 130 85 65岁以上BP 140 90 n 31 方案 坎地沙坦8mg转换至氯沙坦50mg HCTZ12 5mg n 16 或坎地沙坦8mg 氨氯地平5mg n 15 治疗16周 血压达标率 固定复方制剂 FDC 作为降压一线用药 1 2 ARB HCTZ是优化的联合治疗组合 3 内容 ARB HCTZ的降压疗效 ARB HCTZ的安全性 ARB HCTZ的靶器官保护作用 4 5 ARB HCTZ 增强降压疗效 靶器官保护作用 抵消或减少不良作用 氢氯噻嗪低血钾的不良反应具有剂量依赖性 FranseLV PahorM DiBariM etal JHypertens 2000 18 1149 1154 利尿剂相关糖代谢异常与利尿剂应用后导致的低血钾有关 ZIHkb AJ etal Hypertension2006 40 219 224 r 0 54 95 CI 0 67to 0 36 P 0 01 ARB降低利尿剂引起的低血钾 血容量 心输出量 肾血流量 RAS 体位性低血压 GFR 肾前性氮质血症 肾小管尿酸和钙的重吸收 醛固酮 低血钾 糖耐量 LDL C 血尿酸 血钙 ARB ACEI LIFE研究糖尿病亚组显示氯沙坦 氢氯噻嗪不影响血清葡萄糖水平 LindholmLHetal Lancet2002 359 1004 1010 美国糖尿病学会 ADA2010 指南推荐使用ARB 利尿剂联合治疗 糖尿病合并高血压患者的药物治疗方案首选血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 或血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 若其中的一种不能耐受 可以另一种替代 为更好的控制血压 当患者肾小球滤过率 GFR 30ml min 1 73m2 可加用噻嗪类利尿剂 当患者GFR 30ml min 1 73m2 可加用髓袢类利尿剂 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2010 33 Sup1 S11 61 氯沙坦 氢氯噻嗪不影响血钾水平 与基线相比 血钾水平无显著性差异 SarutaT etal HypertensRes2007 30 729 39 海捷亚改善HCTZ单药治疗对血钾和尿酸的不良影响 SarutaT etal HypertensRes2007 30 8 729 739 Hamadaetal Arzneimittelfarechung60 71 75 2010 与其他ARB 氢氯噻嗪相比氯沙坦 氢氯噻嗪不影响尿酸水平 HamadaTetal ProgMed2007 27 2 353 357 p 0 05 p 0 01vs baseline 7 6 5 0 8 5 7 5 7 6 3 5 3 基线 治疗后 基线 治疗后 替米沙坦40mg HCTZ12 5mg 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 缬沙坦80mg HCTZ12 5mg 基线 治疗后 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 基线 治疗后 患者 缬沙坦80mg 日治疗4周以上未达标的高血压患者 n 25 方案 缬沙坦80mg随机转换成氯沙坦50mg HCTZ12 5mg n 11 或缬沙坦80mg HCTZ12 5mg n 14 并且观察12周 p 0 05 p 0 01vs baseline 患者 血清尿酸正常的原发性高血压患者 n 24 方案 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg n 12 或替米沙坦40mg HCTZ12 5mg n 12 治疗4 8周 KomatsuO TherRes2010 31 3 375 379 与其他ARB 氢氯噻嗪相比氯沙坦 氢氯噻嗪不影响尿酸水平 氯沙坦通过阻断URAT 抑制尿酸吸收 URAT1阻断 阻断尿酸重吸收 尿酸重吸收 URAT1 尿酸排出 尿酸 尿細管細胞 肾小管 氯沙坦 尿酸重吸收 肾小管上皮细胞 EnomotoSetal Nature2002 417 6887 447 52 海捷亚初始治疗中度高血压耐受性良好 LiY etal IJCP 2003 57 8 673 7 氯沙坦 HCTZ与氯沙坦单药治疗的不良反应相似 患者均能良好耐受 无患者因临床不良事件退出治疗 也未发生严重不良事件 临床不良事件 氯沙坦 HCTZ n 89 氯沙坦 n 90 患者 n 一次或更多不良事件 药物相关不良事件 严重不良事件 由于不良事件停药 实验室不良事件 氯沙坦 HCTZ n 86 氯沙坦 n 87 患者 n 一次或更多不良事件 药物相关不良事件 严重不良事件 由于不良事件停药 33 37 1 7 7 9 0 0 28 31 1 3 3 3 1 1 1 2 2 2 12 14 0 8 9 3 0 1 1 2 17 19 5 7 8 0 0 0 海捷亚初始治疗重度高血压安全性与单药治疗相似 SalernoCM etal JClinHypertens 2004 6 614 620 氯沙坦 HCTZ的临床不良事件 严重不良事件 肾不良事件 血肌酐升高 0 5 vs1 1 发生率低于氯沙坦单药治疗 氯沙坦 HCTZ n 393 氯沙坦 n 192 患者数量 一次或更多不良事件 药物相关不良事件 严重不良事件 由于不良事件停药 43 3 n n 由于药物相关不良事件停药 首次给药后总临床不良事件 170 6 6 26 15 8 62 1 0 4 1 8 7 0 8 3 52 6 101 8 9 17 16 7 32 3 6 7 3 6 7 1 6 3 9 35 17 79to 0 74 估计差异 95 CI 2 24 7 52to2 12 0 89 7 65to5 17 2 63 6 37to 0 19 1 86 5 66to0 76 0 80 3 77to0 98 ARB HCTZ降压疗效以及对代谢的影响总结 監修 鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門教授久留一郎 ARB HCTZ12 5mg 其他ARB HCTZ ARB HCTZ6 25mg 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 固定复方制剂 FDC 作为降压一线用药 1 2 ARB HCTZ是优化的联合治疗组合 3 内容 ARB HCTZ的降压疗效 ARB HCTZ的安全性 ARB HCTZ的靶器官保护作用 4 5 23 9 18 50 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 LIFE研究中多数使用氯沙坦 HCTZ 氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg治疗2个月后 血压未达标 140 90mmHg 的患者加用HCTZ12 5mg如果4个月时 血压仍未充分控制 双盲治疗的氯沙坦剂量100mg或100mg阿替洛尔 12 5mgHCTZ 其他开放药物 LIFE研究中氯沙坦组68 的患者使用氯沙坦 HCTZ 氯沙坦 HCTZ逆转左室肥厚 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CornellProduct Sokolow Lyon 相对基线改变值 氯沙坦 阿替洛尔 P 0 0001 P 0 0001 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 氯沙坦 HCTZ逆转左室肥厚优于氨氯地平 相对基线改变值 左心室重量 g 左心室重量指数 g m2 相对基线改变值 P 0 003 P 0 01 NS NS