第十九章 支气管哮喘

第十九章,支气管哮喘的药物治疗,（bronchial asthma）,温州医科大学药理教研室周红宇,WHO,NIH全球哮喘防治创议(Global INitiative for Asthma, GINA)中华医学会 支气管哮喘防治指南 多种细胞和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病。气道的炎性细胞:嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞;结构细胞:平滑肌细胞、气道上皮细胞等。对各种激发因子具有气道高反应性受刺激后引起气道缩窄，气流受限：接触变应原、刺激物或呼吸道感染。,定义,疾病,第一节 概述,急性发作期反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等。下半夜/凌晨气流受阻：呼气哮鸣音；吸气三凹征临床缓解期症状消失，通气功能恢复小气道功能偏低气道变态反应性炎症,疾病,临床症状,70年代和80年代初“痉挛学说”：支气管痉挛；舒张支气管平滑肌（支气管扩张剂）80年代和90年代初“炎症学说”：Th2驱动的以嗜酸细胞侵润为主的气道炎症；抗炎（吸入糖皮质激素）现代观点：变态反应、气道炎症、气道反应性增高及神经等多重因素相互作用的结果。,发病机制,疾病,疾病,1.变态反应：肥大细胞IgE介导I型变态反应；2.气道慢性炎症：免疫系统辅助性T细胞亚群 Th1和Th2失衡，Th2产生过多的白介素IL3，4，5，9，13以及粒细胞巨噬细胞刺激因子 GM-CSF。刺激炎症细胞（嗜酸性，嗜碱性，肥大细胞）活化，增生，浸润，释放。3.高反应性：免疫失衡Th2优势驱动变态反应和炎症反应 ；神经调节失衡受体迷走；慢性炎症造成的黏膜损伤，神经末梢暴露等。4.气道重建：长期反复发作，黏膜平滑肌腺体增生。,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,一、2 受体激动剂,第二节 支气管哮喘治疗的常用药物,药物,1.支气管平滑肌：腺苷酸环化酶激活cAMP激活钙离子泵平滑肌舒张2.肥大细胞：膜稳定组胺白三烯等释放3.胆碱能神经突触前膜：Ach释放,机制：激动2受体,扩张支气管，终止发作,急性发作期首选.,非选择性：麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素选择性2受体激动药,【不良反应】1.心血管副作用：沙丁胺醇异丙喘宁氯丙那林非诺特罗特布他林。心血管疾病患者或合用氨茶碱易发生.2.气道反应性增高:中短效药物长期使用3.耐受性: 疗效下降,发作加重/受体向下调节.避免盲目加大剂量和长期规律使用。4.骨骼肌震颤：骨骼肌2受体激动。5.其他：静脉给药可致血糖升高，低血钾;中枢兴奋和消化道不良反应；致畸（沙丁胺醇）；偶见诱发支气管痉挛。,药物,按需间歇使用,【常用制剂】短效4-6h ；长效1224 h ；速效2-15 min ；慢效30 min 。1.短效速效：沙丁胺醇、克仑特罗和特布他林吸入制剂。 快、强。缓解轻中度急性哮喘首选。2.短效慢效：沙丁胺醇、特布他林口服制剂，方便，慢，副作用明显。控、缓释剂型维持时间(824 h)，适用于夜间哮喘的预防和治疗。 3.长效类：速效-福莫特罗吸入剂,哮喘急性发作；慢效-沙美特罗吸入剂，夜间哮喘和运动诱发哮喘。 具有一定的抗炎作用,与短效类相比,不易引起气道 反应性增高。 不宜长期单独用，与吸入糖皮质激素类药物联合使 用治疗中重度持续哮喘患者的长期治疗。,药物,长期治疗推荐使用长效类药物,二、茶碱类,茶碱片剂外，尚有三类：茶碱的复盐氨茶碱、胆茶碱。茶碱的衍生物丙羟茶碱、二丙羟茶碱、多索茶碱 。缓释或控释制剂葆乐辉、舒弗美、复方长效氨茶碱片。,药物,【机制】抑制磷酸二酯酶（PDE），细胞内cAMP,松弛气道平滑肌。 阻断腺苷受体，拮抗腺苷诱发的气道收缩。低浓度茶碱具有抗炎作用和免疫调节作用；兴奋呼吸中枢和呼吸肌。,药物,优点：多方面作用：平喘、抗炎、防止呼吸肌疲劳；抗炎作用和免疫调节作用,延缓病情进展。缺点：不良反应多：胃肠道反应、中枢兴奋、心脏毒性与代谢紊乱（严重）。直接扩张支气管不如2-受体激动药，抗炎作用不如糖皮质激素治疗窗狭窄，临床用药剂量难以掌握.（缓、控释剂）。,药物,【常用制剂】1.口服制剂：轻度哮喘发作和维持治疗。缓释剂型： 半衰期长；血药浓度平稳；对胃肠道的刺激性小。喘息型支气管炎、慢性哮喘、夜间哮喘。/长期服用缓释型茶碱患者急性发作时慎用短效茶碱。 2.氨茶碱注射剂：中、重度急性发作的辅助治疗，哮喘持续状态，心源性哮喘。,药物,三、胆碱受体拮抗剂,溴化异丙托品：M1和 M3受体阻断扩张支气管、减少呼吸道腺体分泌,气道口径的神经调节：收缩受体，M1，M3受体，神经激肽、P物质舒张-受体，M2受体、VIP受体（血管活性肠肽），NO,药物,与2受体激动剂合用有协同吸烟患者、对2激动剂反应不好者妊娠早期妇女、患有青光眼、前列腺肥大,溴化异丙托品溴化氧托品溴化泰乌托品气雾剂和雾化溶液,【机制】强大的抗炎抗免疫作用：干扰花生四烯酸代谢（抑制磷脂酶A2)；减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上2受体的合成。,减轻气道粘膜水肿和充血、抑制气道腺体分泌和缓解支气管痉挛。,四、糖皮质激素,药物,治疗哮喘最有效的药物。,一、吸入：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德。局部抗炎作用强、所需剂量小、全身不良反应少。首选。声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染(及时漱口)；长期高剂量吸入全身不良反应。,药物,二、口服：泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙（不宜用地塞米松）。疗效好，安全，便宜。中度发作、吸入治疗无效者、静脉给药后续治疗。全身不良反应：致命的疱疹病毒感染。,三、静脉：氢化可的松，甲泼尼龙。适应症：重度慢性哮喘、中度以上急性发作、危重度哮喘伴有呼吸衰竭。无依赖者，35天内停药；依赖者适当延长并口服续贯治疗，逐步减量。,气雾剂(pMDI): 丙酸倍氯米松气雾剂；布地奈德气雾剂；丙酸氟替卡松气雾剂。干粉吸入剂(DPI): 布地奈德都保； 布地奈德福莫特罗粉吸入剂； 沙美特罗替卡松粉吸入剂； 环索奈德吸入剂。,溶液:布地奈德雾化混悬液。,药物,是目前最强的抗炎药，也是最有效的哮喘控制药物，但不能直接舒张支气管平滑肌,在用药后数小时才能起平喘作用,故对哮喘发作者,仍需用受体激动剂或茶碱类药物来缓解支气管平滑肌痉挛。,糖皮质激素特点,药物,1.稳定肥大细胞膜：阻断钙离子内流，防止介质释放；/抑制磷酸二酯酶的活性，cAMP增加；/稳定细胞内颗粒和和溶酶体膜。2.抗炎效应：抑制嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板的活性。3.抑制迷走神经传导，降低气道内感受器的兴奋性。预防运动性哮喘的发作。4.抑制粘附分子的表达。,五、色甘酸钠,主要用于预防各型哮喘发作，或配合其他药物治疗各型慢性哮喘。,药物,第三节 治疗原则,一、治疗目标:达到并维持临床控制。控制症状、减少发作、提高生活质量、避免不良预后。,治疗, 无(或2次/周)日间症状 无日常活动和运动受限 无夜间症状或因哮喘发作夜间憋醒 无需(或2次/周)接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重,控制药物：控制气道慢性炎症，抗炎。长期规则使用。激素 长效2激动剂 缓释茶碱 色苷酸钠,缓解药物：解除支气管痉挛，平喘。按需使用。速效短效2激动剂激素抗胆碱药物短效茶碱,二、控制药物和缓解药物,治疗,三、药物治疗方案,（一）急性发作的处理：平喘为主，改善气道通气。反复吸入短效速效2受体激动药全身用激素（二）缓解期的药物治疗：长期抗炎治疗，控制气道炎症。吸入用激素吸入长效2受体激动药,治疗,哮喘的分级,持续有症状体力活动有限,每天有症状影响活动和睡眠,每周1次，但 每个月 2次，但 30%,60 - 80% 预计值变异率 30%, 80% 预计值变异率20 - 30%,治疗前哮喘病情严重程度分级,症状,夜间症状,FEV1或峰流速,重度持续（第4级）,中度持续（第3级）,轻度持续（第2级）,间歇状态（第1级）,每周1次，发作间歇无症状,GINA 2010, 每个月 2次, 80% 预计值变异率 20%,一秒用力呼气容积（FEV1）；最大呼气流速（PEFR）,哮喘分级用药建议,轻度持续,重度持续,中度持续,沙美特罗替卡松粉吸入剂 50/100 bid-50/250 bid,沙美特罗替卡松粉吸入剂 50/250 bid,间歇发作,吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松气雾剂 250,或 1喷qd,吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松气雾剂 250,或 1喷,bid,氟替卡松ICS+沙美特罗LABA,按需使用：硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂,此建议仅供参考，具体详见GINA 2002,ICS+LABA联合治疗的合理性,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎性介质释放,哮喘症状/病情加重,氟替卡松ICS,沙美特罗 LABA,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2010,b2激动剂增高细胞内cAMP水平，可激活蛋白激酶A（PKA）及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)，从而加速糖皮质激素