围生期感染2015-10-24

围生期感染对母胎及新生儿的影响,三门峡市中心医院 三门峡市儿童医院,2015-12-10,宫内感染,宫内感染（Intrauterine infections，IAI）是病原微生物进入羊膜腔引起羊水、 胎盘 、羊膜、绒毛膜、脐带或胎儿的感染，是判断是否存在宫内感染的金标准。宫内感染诊断的金标准是胎盘病理检查或培养阳性，但血培养或羊水培养阳性率不高，特别是在母亲使用抗生素后。,宫内感染,期：阴道和/或宫颈内微生物过度生长期：蜕膜炎期：绒毛炎、绒毛血管炎、羊膜腔内感染期：进入胎儿体内，先天性肺炎、耳炎、眼结膜炎、败血症,宫内感染流行病学,调查显示约3到8的新生婴儿遭受到母源性的细菌、病毒以及原虫的感染。以此推算，每年我国会有70万160万的新生儿受到母体宫内先天感染的威胁。宫内感染是导致新生儿先天性缺陷和残疾的重要因素。 Weller TH，Hanshaw JBVirologic and clinical observations on cytomegalic inclusion diseaseJ . N Engl J Med ，2000 , 14（266）：12331244,5,宫内感染常见病原体,- 细菌 B族溶血性链球菌 李斯特菌 淋球菌 苍白螺旋体 结核分支杆菌 胎儿弯曲菌 伤寒沙门菌等 衣原体(CT) 解脲尿原体,-病毒 乙肝病毒 人类免疫缺陷病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 麻疹病毒,- 原虫 弓形体 锥虫,可以引起早产且可垂直传播的病原体,宫内感染的途径,感染途径：从阴道和宫颈逆行感染血行通过胎盘传播腹腔病灶通过输卵管播散入侵性操作消毒不严,7,1.未足月胎膜早破(P-PROM)与早产有关报道称，P-PROM病例，有30.18-40.21有羊膜腔感染症状，而孕周小于30周的早产患者，大约有80.32的患者是由感染引起；P-PROM 羊水培养阴性，不能完全排除宫内感染；孕妇羊水培养阴性早产中,33% IL-6 水平增高，用PCR方法检测，证实为羊水感染；微生物可能是P-PROM 的原因或结果（互为因果）。,宫内感染对母胎的影响,胎膜早破及早产机制感染使前列腺素降解酶活性降低，前列腺素增多导致子宫收缩和宫口扩张，反射性地促进垂体释放缩官素，从而加速了产程；同时产生蛋白水解酶，水解宫颈附近胎膜的细胞外物质，使得胎膜张力减小、脆性增加，引起胎膜破裂。 胎儿感染激活下丘脑垂体肾上腺轴，引起皮质激素释放，使前列腺素增加从而加快分娩。,宫内感染对母胎的影响,宫内感染对母胎的影响,导致流产、胎儿畸形甚至死胎非致死性的感染病原体在孕早期会导致胚胎的细胞非正常分化而引起胎儿的先天性畸形；病原体可以直接地抑制细胞有丝分裂，从而致使染色体发生断裂或者畸变，导致胎儿出现先天性染色体病。 Goldenberg RL，et al Pregnancy outcome following a second trimester lossJ Obstet Gystet, 2010; 81(3): 444446,妊娠过程中死胎的发生与宫颈感染病原微生物有较密切的关系，死胎胎盘绒毛膜羊膜炎的严重程度也与病原微生物感染有关；,宫内感染对母胎的影响,宫内感染对母胎的影响,不同致病微生物的对胎儿感染及损伤有各自特点：疱疹病毒感染主要是损害胎儿中枢神经系统，导致小头畸形、大脑发育不良等；风疹病毒感染可导致典型先天性白内障； 柯萨奇病毒感染通常引起先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等；先天性巨细胞病毒感染主要表现以新生儿肝炎综合症为主的多器官损害；细 菌,TORCH感染,TORCH包括弓形体（Toxoplasma,TOX)风疹病毒(Rubella virus,RV)巨细胞病毒(Cytomegalovirus )单纯疱疹病毒(Herpers simplex virus,HSV)是一组能够导致胎儿流产、死胎、早产、先天畸形的病原体，通过胎盘绒毛屏障直接传播给胎儿,TORCH感染的共同特征,母婴传播孕妇无症状或症状很轻病毒可通过胎盘导致宫内感染，引起早产、流产、死胎、畸胎病毒通过产道或母乳感染新生儿引起新生儿多系统、器官损伤，智力障碍孕妇感染，胎儿不一定有症状，胎儿感染不一定造成出生缺陷,引起胎儿宫内生长受到限制（IUGR）感染可造成胎儿的染色体微量受到损害，引起胎儿器官功能生长受限；引起胎盘循环供血量不足，胎盘间质增生呈现纤维化，绒毛数量减少，影响通过单纯扩散作用转运的物质(氧气)，造成胎儿慢性缺氧，生长发育受限。 Gray DJ，et al. Adverse outcome in pregnancy following amniotic fluid iso1ation of Ureaplasma urealyticumJPrenat Diagn 2008 Feb；12(2)：111,宫内感染对母胎的影响,胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome， FIRS）胎儿免疫系统被激活释放大量致炎因子(IL-6、IL-1 、IL-8、TNF等)导致早产儿近、远期疾病甚至死亡的独立高危因素； 导致早产、多脏器受损；通常以羊水或胎儿血中IL-611ngL作为诊断标准。 Pacora P，et a1.Funisitis and chorionic vasculitis：the histological counterpart of the fetal inflammatory response syndromeJJ Matern Fetal Neonatal Med 2002，11(1)：1825,宫内感染对母胎的影响,16,宫内感染对新生儿的危害,新生儿围产期死亡率增高与感染尤其是早期败血症密切相关肺透明膜病发生率增高支气管肺发育不良（BPD）极低出生体重儿核黄疸增高,宫内感染对新生儿的危害,围产期新生儿脑损伤足月儿脑病早产儿脑病：早产儿颅内出血、 脑白质周围软化新生儿脑卒中颅内感染所致的脑损伤,宫内感染对新生儿的危害,围产期新生儿脑损伤机制病原体直接损伤神经细胞母亲发烧后导致胎儿体温调节中枢调定点升高，影响胎儿脑发育 宫内感染炎性反应通过激活胶质细胞和释放细胞因子损伤脑组织胎膜的炎症阻碍了胎盘气体交换和血液流动，导致胎儿缺氧缺血性脑损伤通宫内感染与缺氧缺血协同作用,20,宫内感染对新生儿的危害,早产儿支气管肺发育不良“新”BPD是炎症介导的肺损伤(肺部微血管发育异常及肺泡化受阻)的结果，是基因易感性婴儿处于易感窗期间受到宫内或出生后感染改变了肺发育的结果。宫内感染对胎肺发育也具有“积极”作用，绒毛膜羊膜炎时，羊水中IL-1、IL-6、IL-8和TNF产生和释放增加，促使肺泡表面活性蛋白(sP-A、sP-B、SP-C、sP-D)表达增加,促进胎肺成熟,从而减少RDS发生。,宫内感染对新生儿的危害,早产儿视网膜病（ROP）传统模式：高氧环境 视网膜血管发育受阻 血管退化；网膜血管的病理性增生（生后46周）该模式未考虑出生前宫内环境和出生后新生儿全身状况对其发病的影响；感染与早产儿神经发育和视觉损害等明显相关；研究表明，新生儿感染是早产儿ROP的独立危险因素荟萃分析发现，全身真菌感染与低体重儿发生严重ROP有关；牛乳铁蛋白可减少低体重早产儿晚期败血症及阈值期ROP。,宫内感染对新生儿的危害,坏死性小肠结肠炎（NEC）宫内感染所致绒毛膜羊膜炎和胎膜早破与NEC之间存在关联性。宫内感染，多种炎性介质包括促炎因子(IL-1、IL-6、IL-8和TNF)、血小板活化因子、白三烯C、诱导型NO合酶、内皮素-I和血栓素等通过刺激肠上皮细胞的信号转导和基因转录等通路，诱导细胞发生凋亡或程序性死亡、黏膜通透性增加，进一步加剧炎症级联反应，导致NEC的发生 。,宫内感染对新生儿远期预后影响,美国ACOG、AAP2003年共同发表研究报告：多数的新生儿脑病和CP发生于临产前Gibson等:感染/炎症、胎儿血栓/栓塞是早产儿、低体重儿脑室周围白质损伤及继发性脑瘫的原因荟萃分析发现, 临床羊膜绒毛膜炎与CP和囊性脑 白质软化(PVL)发生相关，组织学羊膜绒毛膜炎和PVL发生相关Greter，等：临床羊膜绒毛膜炎或组织学羊膜绒毛膜炎孕妇所分娩婴儿脑瘫发生率为对照病例者的9倍。 段涛，杨慧霞译: 美国ACOG与美国新生儿学会联合出版：新生儿脑病与脑瘫,宫内感染的临床表现,绒毛膜羊膜炎临床型绒毛膜羊膜炎组织型/亚临床型绒毛膜羊膜炎：母亲无临床表现，胎盘病理检查提示炎症细胞浸润,急性或亚临床绒毛膜羊膜炎的炎症反应,GBS大肠杆菌草绿色链球菌,急性绒毛膜羊膜炎有症状母亲,亚临床绒毛膜羊膜炎早产或完全无症状,解脲脲原体*支原体*淋球菌性阴道炎,临床症状多样脑损伤慢性肺病,出生时爆发性败血症呼吸衰竭 心血管系统不稳定,*25% 小于1500 g新生儿在出生时会有 以上一种感染的菌血症.,孕妇宫内感染的临床表现,(1) 孕妇母体体温升高，出现发热症状(注：体温38)伴畏寒；(2) 孕妇的的心率增快，值大于100次分；(3) 孕妇的胎心率大于160次分；(4) 孕妇的羊水粘稠、浑浊并出现臭味；(5) 孕妇的子宫出现压痛感；(6) 孕妇末梢血WBC大于15109L，白细胞分类出现杆状核中性粒细胞和分叶核中性粒细胞增多;(7) 孕妇的C-反应蛋白(CRP)含量大于8mg/L(8) 宫颈口脓性分泌物，阴道分泌物臭味：(9) 孕妇的子宫复旧不良。 若孕妇符合3种以及3种以上的症状，即诊断为宫内感染(IAI) -Krohn MA，et al. The genital flora of women with intraamniotic infection Vaginal Infection and Prematurity Study GroupJ J Infect Dis 2009 Jun：l 71(6)：14751480,新生儿宫内感染的表现,具备两项或两项以上即可诊断 1 孕母体温37.8有绒毛膜羊膜炎或胎盘感染。 2 新生儿或母亲WBC增高或减少，血小板减少或TORCH 抗体异常。 3 胎儿心动过速或过缓伴心音低钝。 4 羊水污染或臭。 5 胎膜早破、早产儿，出生后皮肤出现皮疹。 -Perinatal Brain Damage: From Pathogenesis Neuroprotection. 2008,98-101,1. 病原学检查：母亲和新生儿血培养、宫颈分泌物培养、羊水和胎盘培养；病毒分子生物学或血清学检查2. 细胞因子检查：羊水或脐血3.头颅影像学检查：超声、CT、MRI4.神经电生理：ABR,新生儿宫内感染的辅助检查,5. WBC ：感染组与非感染组在生后第1天WBC总数无明显差异，说明WBC总数不能准确反映是否存在宫内感染；6. 降钙素：特异性及敏感性较CRP高，但不同文献对其峰值时间和正常值界限有不同看法，在反映生后1天新生儿感染的意义尚需进一步探讨。,新生儿宫内感染的辅助检查,7. CRP：CRP不能通过胎盘，由新生儿肝脏自行产生，在炎症或急性组织损伤后4-6h内迅速增加，36-50h内达高峰；细菌感染时其阳性率可高达96，且不受其他因素的影响，即使是反应低下或使用激素、血常规正常的患者，CRP也显著升高，且随着感染的加重而升高。,新生儿宫内感染的辅助检查,早产儿生后48d时CRP水平与早产儿胎龄呈正相关。无论有否宫内感染，生后第3天检测的CRP多较第1天高虽然生后第1天CRP在诊断新生儿感染中价值较第3天差；临床工作中，不能因患儿生后第1天CRP正常而忽略感染可能。对可疑感染患儿连续监测CRP，并应更多关注母亲CRP的情况；如母亲CRP升高，多可反应患儿有感染存在的可能。因此，要连续追踪CRP趋势，才有意义。,新生儿宫内感染的辅助检查,加强产前保健避免胎膜早破积极防治母亲细菌性阴道炎胎膜早破时合理应用抗生素预防感染对高危孕妇进行病原学筛查：TORCH、宫颈GBS筛查,宫内感染的预防,病 例-1,荣之宝，G1P1，胎龄41周，阴道娩出，单胎BW 3200g母孕期无特殊，产时无发热，产前胎心监护无明显异常生后有复苏史（复苏气囊正压通气），阿氏评分1分钟8分，5分钟9分，羊水III度污染以生后呻吟样呼吸1h转新生儿科查体：呼吸促，呻吟样呼吸，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，心音钝，四肢肌张力可，原始反射稍弱,病 例-1,入院查血常规WBC12.39109/L，N%66.4%，RBC 4.31012/L，Hb 144g/L，PLT220109/L，CRP 0.5mg/L胸片：新生儿肺炎或MAS诊断问题？,病 例-1,病情演变：生后给予nCPAP氧疗、哌拉西林他唑巴坦抗感染，生后6h转入NICU，给予高频通气，FiO2 40%；生后24h病情进行性加重，机械通气下仍无法纠正缺氧；先后应用3次PS，效果不明显；心脏超声提示房间隔缺损（2mm)、动脉导管未闭 （2mm)、肺动脉高压；,病例-1,生后1天左右痰培养电话报G+链球菌生长；PCT 14.42ng/ml抗感染（美罗培南、万古霉素）生后2天左右痰培养（入院时标本）示无乳链球菌生长，药敏：对氨苄西林、青霉素、头孢曲松、万古霉素、美罗培南敏感；PCT 78.71ng/ml,病 例-1,其他治疗：防治DIC、纠酸、丙种球蛋白查血氨高于正常2-3倍多次复查胸片示新生儿肺炎或MAS病情演变：生后40h左右因呼吸衰竭、循环衰竭死亡死亡诊断？,病例,死亡后报告入院时血培养为无乳链球菌，生后2天及3天血培养阴性死亡时拔除气管导管末端培养仍为无乳链球菌最终诊断：早发型GBS败血症（重症）,一、围生期GBS感染,无乳链球菌（B族链球菌，GBS）,为溶血的需氧革兰阳性链球菌，属于条件致病菌正常寄居于人体下消化道和泌尿生殖道围产期母婴感染的主要致病菌之一主要致病血清型：Ia、Ib、II、 III型,GBS流行病学,自20世纪70年代，西方国家中新生儿败血症和脑膜炎急剧性增加， GBS是新生儿早期侵袭性细菌感染最常见的病原菌；母体泌尿生殖道GBS定植是新生儿发生GBS相关感染性疾病的最主要高危因素；90年代中期开始广泛实施预防措施，识别母体GBS定植并予正确治疗，降低新生儿垂直传播风险。,GBS流行病学,健康人群GBS带菌率可达15%-35%；妊娠妇女的带菌率大约10%-30%；新生儿体表带菌率与母体带菌率相似。特殊人群中带菌率较高：如肥胖、糖耐量异常、多次妊娠、低龄或高龄孕妇、孕前有假丝酵母菌性阴道炎史。孕妇生殖道细菌培养中发现：Ia型占38%、Ib型占11%、II型占7%、III型占26%、V型占18%。早发型新生儿疾病的细菌分型与孕产妇相似；晚发型疾病中细菌分型以III型为主。,GBS流行病学,美国报道：新生儿早发型GBS感染的病死率由1970年的50%降至最近的4%-6%；病死率：足月儿病死率为 2%-3% 早产儿病死率高达近 20% 胎龄 33周者更高达 30%,GBS对妊娠的影响-胎膜早破、早产,GBS对绒毛膜有较强吸附能力和穿透能力，通过细菌产生的蛋白水解酶及炎症细胞的吞噬作用的直接侵袭，使胎膜局部张力减低，从而导致胎膜早破及早产；GBS富含磷酸酯酶A2，使前列腺素活化，刺激宫颈从而引起早产。,GBS对妊娠的影响-产褥感染,GBS仍是造成产褥感染的主要致病菌之一；早期使用有效抗生素可预防严重感染的发生。,GBS对围产儿的影响,胎儿感染：发育不良、晚期流产、早产、低出生体重儿、窒息，严重者可致胎死宫内；胎儿感染-胎儿炎性反应综合征-远期影响：早产儿脑瘫和慢性肺部病变西方国家围产期感染GBS中占第1位，可导致严重新生儿感染，早发型感染新生儿病死率可高达50。,GBS对围产儿的影响,孕妇GBS阳性者，其肺炎（11%）、上呼吸道感染（8.27%）发生率高于阴性者（9.7%，6.07%）新生儿GBS阳性者，肺炎（20%）、上呼吸道感染（10.%）发生率高于阴性者（14.92%，4.97%）,GBS对围产儿的影响,GBS引起的中毒性性休克和肺炎占53%，脑膜炎占27%。GBS感染是国内新生儿细菌感染中的重要致病菌2006年，北京儿童医院234例死亡新生儿的肺组织石蜡标本进行了GBS检测，检出率65，指出GBS是新生儿肺炎死亡的主要病原菌， GBS是新生儿细菌感染中的重要致病菌 邓江红，姚开虎，胡惠丽，等新生儿肺炎死亡病例中B族链球菌的检测中华儿科杂志，2006，44：850-854,GBS对围产儿的影响,妊娠早期的无症状GBS尿症是早产的危险因素GBS阳性尿孕妇（27-31周孕）随机分成青霉素治疗组和安慰剂组，早产发生率分别为37.5%和5.4%（P0.002）,P-PROM 发生率分别为53%和10.8% （P0.001)。我国GBS感染有增加趋势：北京妇产医院产前检查的孕妇GBS阳性11.07%(115/1039)，在77例GBS阳性母亲分娩的婴儿中，GBS带菌11例（14.29%），应高度警惕。,51,GBS(+)孕妇所分娩的新生儿中，新生儿感染17例，发生率为29.8(1757)；GBS(-)孕妇所分娩的新生儿中，新生儿感染77例，发生率为13.2(77560). (P0.05)。新生儿肺炎4例，其中GBS(+)新生儿3例(5.3，3/57)， 阴性新生儿1例(0.2，1/560)， (P200mg/L胸片：两肺纹理增重血凝分析基本正常,诊疗经过,03-30 13:05入院，头罩吸氧，头孢哌酮舒巴坦抗感染呼吸困难进行性加重，于03-30 22:30机械通气03-31 07:00腹胀明显，肠鸣音弱，皮肤发花，循环差，不排除NEC，换用美罗培南抗感染03-31 09:00加用万古霉素联合抗感染人免疫球蛋白、血浆禁食、胃肠减压,诊疗经过,04-01 08:00 血培养电话报告G+菌生长04-02 血培养：产单核细胞李斯特菌生长04-03呼吸状况好转，腹胀明显减轻，循环可，呼吸机参数下调04-05撤机，逐渐开奶04-10停氧，喂养可耐受，奶量渐增，一般情况可04-15治愈出院,感染指标结果,病例-3,女，20分钟，2015-08-05 11:19入院胎龄33+5周，生后呻吟样呼吸20分钟G1P1，胎龄33+5周，因先兆早产、胎儿宫内窘迫剖宫产，BWt1900g，羊水多，羊水污染，脐带胎盘正常，Apgar评分1分钟5分，5分钟7分，生后呻吟样呼吸、皮肤紫绀查体：反应差，皮肤苍白，口唇紫绀，口吐泡沫，三凹征阳性，双肺呼吸音低，末梢循环欠佳,诊疗经过,nCPAP氧疗，呼吸困难渐加重，1小时后给予气管插管、机械通气、哌拉西林他唑巴坦抗感染胸片：RDS2-3期，给予PS应用08-08血培养：产单核细胞李斯特菌，换美罗培南抗感染,诊疗经过,08-12撤机改为nCPAP氧疗08-13家属要求出院其母产后发热，血培养同为产单核细胞李斯特菌,李斯特菌（Listeriamonocytogenes，LM),李斯特菌是一类革兰染色阳性杆菌，为需氧兼性厌氧菌；李斯特菌有7个菌株，其中单核细胞增生性李斯特菌（李斯特杆菌）是唯一可引起人类疾病的菌珠；普通人群的发病率为0.710万，而妊娠期为1210万。李斯特杆菌可侵袭母胎界面导致胎儿严重感染，胎儿死亡率高达30。,近年来，围产期李斯特菌感染备受关注，引起不但引起妊娠期感染、流产、死胎，更易导致新生儿感染和死亡近年来，李斯特菌病有增加趋势，西方国家先后进行了暴发流行报道。新生儿因李斯特菌感染而致败血症可以达到13/100,000起主要毒力作用的是溶血素与磷脂酶，可导致吞噬细胞膜的破裂。 Paolucci M, et al. How Can the Microbiologist Help in Diagnosing Neonatal Sepsis? Int J Pediatr. 2012;12:120,李斯特菌,李斯特菌对妊娠的影响,李斯特菌感染潜伏期因其感染部位不同而存在差异。妊娠期则为27.5d（1767d），后者可能与李斯特菌需要首先感染胎盘，引起胎盘炎症改变，再感染胎儿有关。妊娠期妇女是李斯特菌病高发人群，妊娠期李斯特菌感染率显著升高，可达非妊娠妇女18倍之多，并呈上升趋势。北京妇产医院20102011年妊娠期李斯特菌感染率为0.44。 Goulet V et al. What is the incubation period for listeriosis , BMC infect Dis, 2013;13:11,孕期李斯特菌感染的临床特征,李斯特菌感染胎盘常表现为非特异性炎性改变,感染常从子宫蜕膜开始并迅速增殖；感染后最初表现为感冒样症状(发热、寒战、肌肉痛)。少数伴消化道症状