糖尿病口服降糖药

糖尿病口服降糖药的临床应用15.16.32.40.41.44,型糖尿病高血糖的原因,胰岛素抵抗：受体以及受体后缺陷,1、磺脲类（SU）2、双胍类3、糖苷酶抑制剂4、苯甲酸衍生物（瑞格列奈）5、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）6、DPP酶抑制剂,各类口服降糖药的作用部位,磺脲类药物,第一代磺脲类甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）第二代磺脲类格列苯脲（glibenclamide）格列奇特（gliclazide）格列吡嗪（glipizide）格列唑酮（gliquidone）第三代磺脲类格列美脲（glimepiride）,磺脲类药物作用机理,不适用磺脲类药物的情况,（1）型糖尿病（2）型糖尿病病患者发生以下情况：各种急性并发症，酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒者发生某些应激状态，如严重感染、较严重的创作、较大的手术、妊娠、分娩发生低血糖证应暂时停止使用。（3）已经出现严重的慢性并发症晚期糖尿病肾病、心力衰竭、严重脑卒中、心肌梗塞、糖尿病足,甲磺丁脲（D860）,降糖作用肯定，但较弱，持续时间短，副作用较小，不易发生低血糖，价格便宜，但出现失效较其他磺脲类常见。每日剂量范围0.53.0g，分13次，餐前半小时口服。,格列苯脲（优降糖）,降糖作用最强，持续时间较长，大部分从肾脏排泄，价格便宜。从小剂量开始，每日2.55.0mg，分12次于餐前半小时服用，并于12周后根据血糖变化调整剂量，避免低血糖。每日最大剂量15mg。肾、肝功能不良者应避免使用。老年患者（特别是年龄70岁者）使用应慎重,并严格掌握剂量，避免出现严重的低血糖。,格列齐特（达美康）,作用较缓和，作用时间较长，每日剂量范围40-240mg。从小剂量开始，最大剂量不超过240mg，分1-2次，餐前半小服用。副作用较少，低血糖发生率低。据报道除降血糖外，还有一定抗血小板聚集，促进血管壁纤维蛋白溶解及抗脂质过氧化 用用，对慢性并发症可能有一定防治作用。,格列吡嗪（美吡达、灭糖脲、灭特尼）,作用较强，起效较快，对餐后血糖的降低作用较好，但对空腹血糖的控制不如格列苯脲。每日剂量540mg，位置23次于餐前半小时服用。副作用较少，低血糖的发生率低。据报道此药除降血糖外，还有一定的调节血脂的作用。,格列吡嗪控释片（瑞易宁）（5mg/片）,特点在于剂型采用了一种新的控制释放系统，能使其在消化道中全天持续稳定的释放，使血液中保持稳定的浓度。既能降低空腹血糖，又能降低餐后血糖，不易引起餐后高胰岛素血症，低血糖的发生相对较低。每日早晨服药一次，510mg，使用方便。,格列喹酮（糖适平）,特点为在肝脏代谢，95%的代谢产物从胆道排泄至肠道排除。仅5%从肾脏排泄。作用缓和，持续时间较短，低血糖发生率低，使用安全。特别适用于糖尿病肾病伴肾功能减退者（肾小球滤过率60ml/分，但30ml/分），以及老年糖尿病患者。每日剂量30180mg，分13次于餐前半小时服用。,格列美脲(亚莫里) 是一种新的磺脲类药物,（1）与其他磺脲类药物的结合位点不同，格列苯脲在胰岛细胞上的位点为140KDa亚单位，格列美脲为65KDa，结合速度和分离速度快；产生的胰岛素浓度较格列苯脲低，发生低血糖的机率小。（2）在肌肉等组织增加葡萄糖转运子（GLU4）的表达，加强葡萄糖向细胞内转运，使其利用增加，减轻胰岛素抵抗的作用。,格列美脲(亚莫里) 是一种新的磺脲类药物,以上特点使其出现快速，高效、持久的降糖作用。每日只需服药一次，使用方便，依从性更好；老年患者和有肾功能不全的糖尿病患者使用危险性小，耐受性良好。每日剂量范围0.58mg，初始剂量为0.52mg，与早餐同服，12周后根据血糖水平可能增加至16mg。最大剂量不超过8mg。,以空腹血糖升高为主：血糖升高严重：格列苯脲（优降糖）血糖升高不严重：格列齐特（达美康）格列美脲（亚莫利）格列吡嗪缓释片（瑞易宁）,以餐后血糖升高为主：血糖升高严重：格列吡嗪（灭特尼,美比达）血糖升高不严重：甲磺丁脲（D860）格列奎酮（糖适平）,磺脲类药物的不良反应,如果使用的种类或剂量不当，低血糖是最常见的副作用，老年人尤为常见，肾功能不全的糖尿病患者，或一些老年糖尿病患者使用格列苯脲剂量较大时，可能发生严重而持久的低血糖，甚至导致死亡。其他的副作用很少见，偶尔可出现消化道反应、皮疹、粒细胞减少、肝功能损害。,双胍类降糖药,此类药物是种抗高血糖药物，单独作用可使血糖下降（FPG下降34mmol/L，HbA1c下降11.5%），但不易使血糖降到正常值以下。作用机理主要是：（1）抑制肝脏糖异生和肝糖输出（减少内源性血糖的产生）（2）延缓葡萄糖从胃肠道内吸收入血（因此可降低餐后血糖）（3）促进肌肉等组织摄取葡萄糖，并加速进行无氧醇解。,二甲双胍作用机理的研究进展,1、使细胞表面胰岛素受体数目增加。2、使胰岛素与其受体亲和力增加。3、使胰岛素受体酪氨酸激酶活性增高。4、加强胰岛素受体后的信号传递（GLUT4、1、3表达，活性增高）5、使肌肉的糖原合成增加。,二甲双胍作用机理的研究进展,6、降低空腹和餐后TG水平20%，降低TC和LDLC515%，减少小而密的LDL，降低LP（a）。7、降低空腹和餐后FFA10 20%。8、降低高血糖导致的血浆纤维蛋白原激活物抑制体1（PAI1）的产生。9、改善血管内皮细胞功能，减少血管平滑肌细胞增殖,二甲双胍作用机理的研究进展,10、降低糖基化终末产物（AGEs）水平。11、减少过氧化物（甲基乙二醛）的产生。,双胍类药物适用于,（1）体形肥胖的型糖尿病患者。（2）磺脲类治疗的 型糖尿病而血糖控制不佳时。（3）糖耐量减退（IGT）患者，特别是伴有肥胖者。（4）胰岛素治疗的型糖尿病患者，剂量较大，或血糖波动大者，但绝不可以代替胰岛素而单独使用。（5）多囊卵巢综合症的辅助治疗。,英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）证明，长期（9年）单独使用适当剂量的二甲双胍治疗肥胖的型糖尿病过程中，不仅使患者的血糖得到控制，症状减轻，同时还有以下好处：（1）减轻肥胖的程度（2）不易发生低血糖（3）心肌梗塞的发生减少39%（4）微血管病变的发生减少36%（5）糖尿病有关的死亡危险减少42%,不适宜选用双胍类药物的情况,急性并发症 酮正酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒严重感染妊娠肝、肾功能不全,缺氧 心、肺功能不全 严重贫血型糖尿病患者， 未用胰岛素时,二甲双胍（格华止、美迪康、立克糖）,是目前最常用的双胍类药物，口服后降糖作用可维持56小时。每片剂量250mg，500mg，每日23次（格华片为缓释片，每片剂量为500mg或850mg，每日12次），每日用量范围250300mg。此药特点为发生乳酸性酸中毒的发生率低，仅为苯乙双的1/201/40，安性较高,苯乙双胍（降糖灵，DBI）,口服后23小时，在血中达到高峰，降糖作用可持续46小时。价格便宜，每片25mg，每日剂量范围2575mg，最大剂量不宜超过100mg/日，可分为23次服用。由于其乳酸性酸中毒的发生率较二甲双胍高，若用于肝、肾功能正常，无缺氧的型糖尿病患者，每日剂量小于75mg，比较安全。,双胍类药物的副作用,（1）胃肠道反应可能与剂量有关餐中或餐后立即服药则可大幅度减少缓释片的胃肠道副作用较少（2）乳酸性酸中毒肾功能不全,肝功能不全心肺功能不全严重贫血缺氧剂量过大（3）使用造影剂的前后一天停用,-糖苷酶抑制剂,1、阿卡波糖（Acarbose，拜糖平）2、伏列波糖（Voglibose，倍欣）作用机理：,适合使用的糖尿病人,（1）轻度到中度的型糖尿病，特别是肥胖者（2）用磺脲类药物和/或双胍类药物治疗的型糖尿病患者，而餐后血糖控制不佳（3）糖耐量减退（IGT）患者，特别是伴有肥胖者（4）胰岛素治疗的型糖尿病患者，胰岛素剂量较大，而餐后血糖控制不佳者,不适合用-糖苷酶抑制剂的情况,（1）肠道疾病（2）肝硬化或其他较严重的肝脏疾病（3）肾功能不全（血清肌酐2.0mg/dl，或180mol/L（4）糖尿病急性并发症,（5）应激状态（6）严重感染（7）妊娠、哺乳（8）对-糖苷酶抑制剂过敏（9）在使用帮助消化的药物,噻唑烷二类（胰岛素增敏剂）,1、罗格列酮（Rosiglitazone,Avandia,文迪雅）2、吡格列酮（Pionglitazone,Actos）3、环格列酮（Ciglitazone）4、恩格列酮（Englitazone）5、曲格列酮（Tronglitazone）,细胞中PP活化后，调节基因转录、蛋白质合成和细胞功能,文迪雅,主要适用于胰岛素抵抗和高胰岛素血症的型糖尿病和IGT患者，也可与其他口服降糖药，如磺脲类药物、双胍类药物，以及胰岛素而血糖控制不理想的型糖尿病患者联合治疗，使血糖得到良好控制。,偶出现头痛，单独使用不易发生低血糖（发生率1%），与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，可增加其低血糖发生率。目前尚未发现引起肝脏损害和明显转氨酶升高，但也应定期检查肝轻。有肝脏疾病或肝功异常者慎用。约5%的患者血色素、中性粒细胞轻度降低、和下肢水肿。,不良反应,一项meta分析发现，文迪雅可增加糖尿病患者心血管死亡率及妇女小骨头骨折的发生率。目前已在欧洲退市、欧洲限制使用。中国目前仍有少量使用。罗格列酮钠（太罗etc）仍在使用。吡格列酮仍在使用。,文迪雅的问题,罗格列酮（包括文迪雅）对治疗PCOS等治疗效果好，有较好的前景。,其他领域的使用,直接刺激胰岛细胞分泌胰岛素。与磺脲类药物在细胞上结合的位点不同，这种刺激胰岛素释放作用是依耐于葡萄糖的水平（当血糖水平在310mmol/L时才有刺激作用）口服吸收快，1h达高峰，5h在血中消失。能模拟胰岛素正常生理分泌，恢复型糖尿病胰岛细胞胰岛素分泌正常高峰，不容易发生胰岛素血症和低血糖。,瑞格列奈（诺和龙）那格列奈,每次主餐前立即服药，每次0.54mg，从0.5mg开始，根据血糖变化逐渐加量，最大剂量不超过16mg/日。瑞格列奈的副作用少，其低血糖的发生率明显低于多数磺脲类药物，未发现明显的肝肾功能损害，耐受性良好。,维格列汀沙格列汀西格列汀,DPP4酶抑制剂,糖尿病作为一种多激素异常假说的提出,细胞反应,GLP1对人体的影响和作用,进食后，小肠开始分泌GLP-1,细胞：促进血糖依赖性胰岛素分泌,细胞：餐后胰高血糖素分泌减少,肝脏：胰廮血糖素减少肝糖输出,胃：有助于调节胃排空,促进饱腹感,降低食欲,细胞工作负荷,正常血糖水平（70mg/dl-99mg/dl),DPP4抑制剂沙格列汀具有双重作用机制,胰腺细胞促进释放胰岛素,安立泽（沙格列汀片5mg）,胰腺细胞减少释放胰高血糖素,强效抑制DPP4酶生理性GLP浓度增加,葡萄糖吸收合成增加,葡萄糖输出减少,型糖尿病,肥胖胰岛素抵抗为主高胰岛素血症 1、双胍类 2、胰岛素增敏剂 3、糖苷酶抑制 4、磺