药理学第九章抗癫痫药

第三节癫痫的药物治疗,慢性疾病反复发作突然发生突然终止症状多样刻板重复,一、癫痫发作的机制电生理本质：神经元过度的同步放电。神经生化、神经生理、免疫学等的异常改变。,遗传感染肿瘤脑损伤,神经元痫性放电的产生：正常神经元的自发放电：10-20Hz 病灶周围神经元持久性去极化状态：500Hz高幅高频棘波放电。,遗传-膜电位稳定性差;神经介质失平衡-兴奋性抑制性神经介质; 免疫因素-血脑屏障破坏，抗脑抗体封闭抑制性受体。,癫痫性放电的传播:起始部分在大脑皮质:局限于大脑皮质的某一区域-部分性发作;在局部的反馈回路中长期传导-部分性发作持续状态;扩及同侧其它区域甚至一侧半球-杰克逊发作;及对侧大脑半球-继发性全身性发作;起始部分在丘脑和上部脑干:扩及脑干网状结构上行激活系统-失神发作；广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制-全身强直-阵挛性发作。,2,1,3,4,5,6,6,3,4,二、癫痫发作的临床分型,癫痫持续状态,一次癫痫发作持续30分钟以上，或连续多次发作、在发作间期意识和神经功能未恢复到通常水平。,原因：停药不当，感染、精神因素、过度疲劳、怀孕、生产以及过量饮酒。,三、传统抗癫痫药物,酰胺咪嗪痛痉宁痛可宁叉癫宁Tegretol（得理多） 抗癫痫作用机制:阻滞频率-依赖性钠通道阻滞NMDA受体活化的钠及钙流增高GABA的抑制功能,卡马西平(酰胺咪嗪) （carbamazepine，CBZ）,对边缘系统的癫痫发放有选择性作用，故对复杂部分发作特别有效,首选.单纯部分性发作、大发作,强直性发作,阵挛性发作,继发全身性发作. 对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。适用于育龄妇女及儿童.(致畸)加重肌阵挛性发作、失神发作、非典型失神发作及失张力性发作。,作用与应用,体内过程1. 达峰时间差异大（2-4h、4-8h、24h），个体差异大.2. 代谢产物10，11- 环氧卡马西平有活性3.药酶诱导剂,自身诱导.药物相互作用苯妥英、苯巴比妥或扑米酮诱导卡马西平的代谢，浓度;丙戊酸抑制卡马西平环氧化物,代谢物浓度。卡马西平抑制苯妥英的代谢，中毒。卡马西平使氟哌啶醇、口服避孕药、茶碱、类固醇及华法林浓度。,不良反应 多药治疗约5%需停药. 1.最常见精神神经反应:嗜睡及协调障碍 (眼球运动障碍).小剂量开始可避免.2.少见而严重:骨髓抑制。剂量无关.3.皮疹。早期,剂量过大.,丙戊酸钠(镁)德巴金（Depakine）、Epilim、Depromide。,广谱，对各型癫痫有效,多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。失神小发作：优于乙琥胺；肌阵挛性大发作静脉性射治疗癫痫持续状态。,作用与应用,机制1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。,GLU,谷氨酸脱羧酶（GAD）,GABA,GABA转氨酶（GABAT）,琥珀酸半醛（SSA）,琥珀酸,琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）,不良反应胃肠道紊乱体重增加震颤肝毒性 致畸性药物相互作用提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。,作用及用途1. 抗癫痫: 除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作(首选),癫痫持续状态(iv)2. 治疗中枢疼痛综合征 : 用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3. 抗心律失常药 详见第二十二章,苯妥英钠(大仑丁,Dilantin),作用机制,膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。(1)抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长60s。强直性刺激 突触前神经元内Ca2+积累突触前末梢持续释放神经递质突触后电位增强,（2）阻断离子通道:阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。,（3）抑制钙调素激酶：Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素) 靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。,(4)其他机制： 较大浓度时抑制K+ 外流,降低膜兴奋性； 增强GABA的作用，GABA摄取,受体。,1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药610天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。2.个体差异大3.非线性动力学消除:低于10g/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约624小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至2060小时。有效浓度为10-20g/ml。,【体内过程】,剂量个体化,不良反应 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应, 静注可致静脉炎。 1. 与剂量有关的毒性反应：10g/ml时可有效地控制大发作；20 g/ml左右则可出现毒性反应。 治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降。 口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。 20 g/ml眼球震颤30 g/ml共济失调，40g/ml精神错乱，50g/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。,2. 慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；外周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细胞性贫血；多毛症。偶见精神异常、男性乳房增大、淋巴结肿大。3. 过敏反应2%-5%：皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕见而严重。4. 致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，被称为“胎儿妥因综合征”。,药物相互作用1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。2.降低卡马西平、苯巴比妥血浓度。3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。,苯巴比妥,1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。2.机制与GABA受体上的一个变构调节单位结合，延长Cl-通道开放的时间，加强GABA的效应。高浓度有拟GABA作用。阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE，ACh和谷氨酸等)的释放。在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（VitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（ VitD），致畸。,扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。,乙琥胺,抑制丘脑T型钙通道，只对失神小发作有效。对其他类型癫痫无效。副作用较少。,1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。 3.氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。,苯二氮卓类,四、新型抗癫痫药,氨已烯酸（vigabatrin，GVG）抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增加2-3倍。治疗部分发作及继发性全身强直阵挛发作的二线药物。治疗婴儿痉挛症效果良好。失神发作及肌阵挛发作无效，反而加重。镇静，体重增加,影响认知功能。不可逆抑制剂，血浓度与药理效应不相关. t1/2为5-7小时，但药效学作用时间很长，约数天。因此药物血浓度测定并无必要。,拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）频率依赖性的钠通道阻滞剂。抑制天门冬氨酸及谷氨酸的病理性释放。用于不典型失神、强直发作等全身发作疗效好；主要用于添加治疗.严重肌阵挛发作无效，并可加重。头昏、嗜睡、头痛、共济失调等。与丙戊酸合用易发生皮疹。,托吡酯（topiramate）阻滞电压依赖性钠通道,增强GABA抑制性功能,阻滞谷氨酸受体单药治疗用量宜大。加用治疗难治性癫痫：部分性发作、全身性发作、婴儿痉挛。中枢神经系统不良反应：眩晕、感觉异常、语言障碍、嗜睡、思维异常、抑郁、意识模糊、遗忘等；胃肠功能紊乱;少数致肾结石。,加巴喷丁（gabapentin）阵挛性惊厥难治性复杂部分及继发性全身发作神经系统不良反应:镇静、震颤、共济失调等, 儿童可见注意力缺损、过度活动及发育迟缓等行为障碍.少数病人体重增加。,非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受体、激动GABAA受体单用或合用治疗部分性发作；合并用药治疗因不典型小发作引起的部分性癫痫或全身性发作（大发作）。其常见副作用有恶心、呕吐、食少、头晕、肝酶升高、共济失调等。,五、癫痫药物治疗的一般原则,总原则：使用最少的药物和最小的剂量能完全控制癫痫发作，同时又不产生明显的毒副反应。,（一） 抗癫痫药物治疗的时机决择诊断明确：发作类型、发作频度、病因、发作诱因，原发性癫痫/继发性癫痫。第一次癫痫发作、一年偶发一二次,有明确病因去除病因不再发者，每年发作三、四次以上的患者，长期正规治疗。,（二）根据癫痫类型选择药物发作类型第一线药物第二线药物 部分性发作（单纯，卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定复杂，继发全身）苯巴比妥，妥泰 全身强直阵挛卡马西平，苯妥英，氯硝安定苯巴比妥，丙戊酸，妥泰 强直性发作卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定苯巴比妥，妥泰 失神发作丙戊酸，乙琥胺氯硝安定，乙酰唑胺 失张力及非典型失神氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,卡马西平，苯妥英，苯巴比妥 肌阵挛性发作氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英乙琥胺 婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，妥泰氯硝安定,难治性癫痫：诊断正确，选药和剂量适当而仍然发作者。先后单独应用两种以上的一线药最大耐受剂量用药时间合理传统药物用大剂量，注意毒副作用。/更换第二、第三个药。/多药联用。/氯硝西泮。/新型抗癫痫药物。/辅助药物。,治疗无效,癫痫持续状态：地西泮、苯妥英钠。苯巴比妥副醛、利多卡因异戊巴比妥、硫喷妥钠。,（三）剂量个体化以药物安全范围的低限作为目标剂量,初始剂量为目标剂量