路易体痴呆

路易体痴呆中国专家共识 中华老年医学杂志 2015年,神内五 2016年,概述：,路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、反复发作的视幻觉和类似帕金森病的运动症状，患者的认知障碍常常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体（Lewy body， LB）广泛分布于大脑皮层及脑干。,概述：,Lewy 1912年首先在原发性帕金森病患者的中脑黑质细胞内发现一种胞浆内包涵体冈崎1961首次报道两个痴呆病人的脑干及新皮层弥漫性路易体存在。1996年第一届 路易体痴呆国际工作组会议统一了该病命名，称为 Lewy 包涵体痴呆，即路易体痴呆（DLB）,概述：,近年来研究认为 DLB 占老年期痴呆的 15%-20%，本病起病年龄介入50-80岁，男女患病比率接近，很少有遗传倾向，本病病程一般6年左右，病情进展快于阿尔茨海默病。,发病机制,DLB 的病因及发病机制目前尚不清楚，研究 证实，DLB 的胆碱能及单胺能神经递质损伤可能与患者的认知障碍和锥体外系运动障碍有关。遗传学研究发现部分 DLB 患者和家族性 PD 患者存在-突触核蛋白基因突变，该基因产物-突触核蛋白既是路易体的成分，也是老年斑的成分，推测可能与 DLB 的发病有关；此外，APOE4 基因也可能是 DLB 的危险因素。,病理,Lewy 体广泛分布于 DLB 患者的大脑皮层及皮层下核团，它是一种胞浆内的嗜伊红圆形小体。一般认为，Lewy 体是突触核蛋白由可溶性变为不溶性异常聚集而成，影响突触核蛋白表达和代谢的因素可能与 DLB 发病有关。文献报道 Lewy 小体对泛素化蛋白阳性，而 tau 蛋白、-淀粉样蛋白为阴性，说明与 AD 的典型病理改变有明显不同。有 Lewy 体病理特征的疾病较多，其中原发性-突触核蛋白病主要包括 DLB、原发性帕金森病及多发性硬化，此外 Alzheimer 病患者也可以发现 Lewy 体。,病理,尽管对疾病的认识不断提高，但是关于 DLB和 PD、AD 的关系充满争议，尤其是 PD 在疾病进展过程中出现痴呆症状，许多研究人员认为存在着 LB 谱系疾病。,一、 临床特点：,1、临床症状：近年来关于 AD 和 PD 的前驱期阶段的研究越来越多，对于 DLB，也有部分研究认为，在出现典型的 DLB 症状之前，会存在非遗忘性认知功能损害，波动性的认知损害相对较少见，快动眼睡眠行为障碍、视幻觉、抑郁、谵妄、帕金森综合症样表现、嗅觉减退、便秘和体位性低血压等 前驱症状。随着疾病的进展，逐渐出现典型的DLB 临床特征。,波动性认知功能障碍,路易体痴呆有明显的执行功能、解决问题、视空间行为异常，晚期表现为言语、记忆和其他全面认知障碍。与阿尔茨海默病记忆获取和巩固障碍不同，路易体痴呆主要是记忆再摄取障碍，表现为远事记忆力明显减退。,其主要的特征性症状包括思维和推理能力的下降；一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替；并且，变换环境能使反应改善，但这种改善持续时间短暂。波动常伴明显的注意和警觉水平的变化。在不同的个体之间和同一个体，波动的周期和幅度存在很大差异。轻度的波动可见于任何原因的痴呆，没有鉴别意义。,精神症状,精神症状包括幻觉、妄想、抑郁等，其中反复出现的、完整的、详细的视幻觉是诊断路易体痴呆的核心症状。典型的视幻觉是人或动物闯进患者家中，也可见到无生命的物体或抽象的知觉如墙上或天花板上有文字。常伴有其他知觉障碍，包括误认综合症和视觉失认。幻听也可发生，但并不常见。,帕金森样运动障碍,自发的、轻度的帕金森样运动障碍是路易体痴呆的第三大核心症状。它最常表现为强直和运动减少，也可见语音低微、面具脸、屈曲体态、缓慢拖曳步态。静止性震颤少见，尤其在老年患者中。痴呆和运动障碍发生的先后次序不定。目前认为，如果患者在运动障碍发生的12个月内出现痴呆，宜诊断为可疑路易体痴呆；如果12个月以后出现痴呆，帕金森病伴痴呆通常是更合适的诊断。,快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）,RBD的诊断标准是：（1）明显的肢体或躯干的抽动，常经历生动而恐怖的梦境，并伴呓语，醒后患者通常不能回忆，故对同睡者的询问很重要。由于帕金森病、多系统萎缩患者也常有此症，有人认为有可能系突触核蛋白病的共同表现。（2）快速动眼期肌电图显示持续或时相性下颌或肢体的张力增高；（3）在快速动眼期无癫痫样放电。,其他临床症状,反复跌倒与姿势、步态、平衡异常有关，尤其见于有帕金森症状者；晕厥和短暂的意识丧失与脑干、自主神经系统受累有关；系统性妄想，有着固定的、复杂的、古怪的内容；其他形式的幻觉如听幻觉、嗅幻觉和触幻觉。,对常规剂量的神经安定剂有严重的副反应：临床上常应用抗精神病药的DLB病人表现为更普遍、更严重的反应，包括嗜睡、锥体外系症状加重、认知功能迅速下降、谵妄等，副作用的发生与使用的抗精神病药剂量、种类无关，与病人的性别、年龄、疾病严重也无关。副作用的发生多在用药后2周内，而AD病人的副作用多在用药612个月后出现，且程度较轻。,2.查体和认知检查：患者有帕金森体征，但达不到 PD 的诊断标准，有轻度的步态障碍，但不能用患者年迈和骨关节病来解释，静止性震颤较 PD 少见，在严重痴呆之前会有肌阵挛现象。直立性低血压在 DLB患者中较为常见，即使是痴呆症状不严重时。,认知检查：Olichney等对路易体痴呆和阿尔茨海默病患者进行MMSE评分，发现路易体痴呆患者（-5.84.5分/年）较阿尔茨海默病患者（-4.13.0分/年）认知功能减退迅速，生存时间也较短（7.73.0年相对于9.33.5年）。,认知检查：Ballard等对两类痴呆患者进行的为期1年的随访未发现MMSE评分的下降存在差异。但若延长随访期至数年，也许会有不同的结果。,认知检查：精神状态检查会发现患者在一段时间保持清醒，思维联贯，定向力正常，而另一段时间内则变的成意识模糊、缄默，这些波动是DLB 的特征性表现。记忆提取相对于记忆贮存损害要严重，命名检查较视空间检查（如画钟和数字抄写）相对要好。,3.实验室检查 ：实验室检查不能提供诊断 DLB 的依据，但可以提示某些痴呆类型风险，常规的痴呆检查项目包括生化全套、血常规、甲功、维生素 B12 水平，如有必要，可进行梅毒、莱姆氏病或 HIV 检测。脑脊液不作常规检测，近年来对 DLB 的脑脊液研究发现，AD 患者脑脊液 tau 高于 DLB。,4.影像学检查 ：MRI：头颅 MRI 有助于鉴别血管性痴呆和 DLB，血管性痴呆患者常常会有白质缺血性病变，DLB 则无。DLB 的内侧颞叶结构包括海马萎缩较 AD 轻，但是较正常对照重；DLB 的基底核（Nucleus Basalisof Maynert ，NBM)和壳核萎缩较 AD 更显著；DLB 的扣带回中、后部，颞-枕叶上部及前额叶眶面的皮质萎缩，而 AD 则是在海马旁回、扣带回膝部、颞极。,4.影像学检查 ：SPECT/PET ：DLB 患者 SPECT 或 PET 检查可以发现枕叶血流或代谢减低，而 AD 患者则无；用多巴胺转运分子作配体进行 SPECT 检查可用于辅助诊断 DLB，多巴胺转运异常对于 DLB 诊断的敏感性超过 78%且特异性超过 90%,SPECT scan,4.影像学检查 ：SPECT/PET ：以 Pit 复合物 B 为示踪剂进行 PET 检查临床诊断 DLB 患者，其淀粉样物分布与 AD 类似，DLB的额叶、顶叶、楔前叶和扣带回后部可见淀粉样物沉积，而 PD 合并痴呆患者的淀粉样物沉积较少，这些研究说明，淀粉样物沉积可能加重 DLB的痴呆，但对于其疾病性质影响甚微，如果没有改善疾病的针对 AD 和 DLB 的特异性治疗出现，以代谢影像的方法来提高诊断准确率并无必要。,5.病理学检查 ：路易体痴呆的特征性病理学表现是 LB，常常和 AD 样病理学表现并存。LB 主要存在于脑干、边缘系统及新皮层。AD 样病理表现为不同部位存在的不同程度的老年斑及神经原纤维缠结。,5.病理学检查 ：高度可能的 DLB 具有新皮层弥散的 LB 及低或中度的 AD 样病理表现，或边缘系统 LB 及低度 AD 病理表现。中度可能的 DLB 具有边缘系统为主的 LB 及中度 AD 样病理表现，或新皮层弥散的 LB 及高度 AD 样表现。低度可能的 DLB 具有脑干为主的 LB 及任一程度的 AD 样表现，或边缘系统为主的 LB 及高度 AD 样表现。,6. 脑电图,Barber等观察了18例路易体痴呆和20例阿尔茨海默病的EEG，发现均变慢，尤其表现为4-7Hz的频率，且EEG评分与MMSE分数相关。两种痴呆间的表现无差异。DLB 有脑电图检查的异常，通常早于 AD，但目前尚不能作为鉴别诊断之用。,二、DLB 的诊断及诊断标准,1.诊断路易体痴呆的确诊依赖于病理。1996年第一届路易体痴呆国际工作小组公布其临床诊断标准。2005年Mckeith 等制定了 DLB 的专家共识，表 1。,二、DLB 的诊断及诊断标准,诊断2013 年 DSM-5 发布了路易体认知功能障碍（NCDLB）的诊断标准，表 2 ，DSM-5 的标准将 NCDLB 分为轻度（mild）即轻度认知功能损害期及显著（major）即痴呆期。Major 期的诊断以渐进性认知功能障碍为必须，以波动性认知功能障碍、帕金森征及视幻觉三大核心症状为临床特点。,诊断： 表1：DLB 诊断标准 1.必要特征（诊断可能或很可能 DLB 所必须的） ：痴呆，渐进性认知功能下降，影响到正常的社交和工作能力。认知障碍以注意力、执行功能和视空间缺陷最为突出，在疾病早期显著的或持续的记忆下降并非必须的，但通常出现在疾病的进展过程中。,表1：DLB 诊断标准 2.核心特征（诊断很可能 DLB 需要 2 个核心特征，可能的 DLB 需要一个核心特征） 波动性的认知功能障碍：主要表现为注意力和警觉性随时间的显著变化。 反复发作的形象生动的视幻觉 自发的帕金森综合征,表1：DLB 诊断标准 3.提示特征（至少一个核心特征加上至少一个提示特征可诊断很可能的 DLB，缺乏核心特征，仅一个或以上的提示特征可考虑诊断可能的 DLB，无核心特征不能诊断很可能的 DLB） 快速动眼期睡眠行为障碍 镇静药物高度敏感 SPECT 或 PET 显示基底节区多巴胺转运体摄取减少,表1：DLB 诊断标准 4.支持特征（通常存在，但并不提高诊断的特异性） 反复的摔倒或晕厥 短暂的，无法解释的意识丧失 严重的自主神经功能障碍，如体位性低血压、尿失禁 其他形式的幻觉,表1：DLB 诊断标准 系统性妄想、抑郁 头颅 CT 或者 MRI 提示内侧颞叶结构相对正常 SPECT 或 PET 提示枕叶代谢普遍减低 心肌造影提示 MIBG 摄取减低 脑电图提示慢波，颞叶出现短暂尖波,表1：DLB 诊断标准 5.不支持 DLB 的特征出现脑血管病的局灶性神经系统体征或脑影像学证据 检查提示出现其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病 痴呆严重时才出现帕金森综合症样表现,表1：DLB 诊断标准 6.症状发生的时间顺序 DLB 的痴呆症状通常发生在帕金森综合症之前或同时发生，帕金森病痴呆应该是在帕金森病的基础上发生痴呆，在临床实践中，应选择最适合的术语，有时可以使用总称如路易小体疾病，研究中区别DLB 和 PDD 通常采用“1 年原则”，即帕金森综合症 1 年内出现痴呆为 DLB，一年后为 PDD，也有一些研究采用其他时间间隔，但这会使研究间的比较困难，在一些临床病理的研究或临床试验中，通常会纳入 2 中临床亚型，称为路易体病或突触核蛋白病。,（2013）表2：DSM-5 的 DLB 的 NCDLB 诊 断标准A. 该标准适用于 major 或 mild 神经认知障碍。 B. 该类型神经认知障碍以隐匿性起病、渐进性发展为特点。 C.该类型神经认知障碍满足一个核心和提示性特征即可诊断为很可能或者可能的路易体神经认知障碍。,（2013）表2：DSM-5 的 DLB 的 NCDLB 诊 断标准很可能的 major 或 mild 路易体神经认知障碍，具备两个核心特征，或一个提示性特征同时一个或多个核心特征。 可能的 major 或 mild 路易体神经认知障碍，具备一个核心特征，或者一个或多个特征。,表2：DSM-5 的 DLB 的 NCDLB 诊断标准1. 核心特征 a.波动性认知功能障碍，以注意力和警觉性改变为主要特征。 b.反复发作的内容形象生动的视幻觉。 c.自发性帕金森征，继渐进性认知能力下降后出现。,表2：DSM-5 的 DLB 的 NCDLB 诊断标准2. 提示性特征 a.符合快速眼动期睡眠行为障碍标准。 b.对神经安定剂异常敏感。 d.上述损害不能用其他疾病更好地解释，比如脑血管病、其他神经变性病、物质作用，或者其它的精神、 神经或系统性疾病。,鉴别诊断：在 DLB 的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病鉴别，常见的有 AD、PDD、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、血管性痴呆、脑积水、腔隙综合征、朊病毒病、进行性核上性麻痹和多系统萎缩等。,鉴别诊断：以上疾病中，DLB 临床上主要应与 AD、PDD 相鉴别。鉴别诊断主要依靠临床表现、病理学特征等。神经心理认知量表检测有助于 AD 与 DLB 的鉴别诊断。AD 主要从记忆、语言、注意力与执行功能方面进行检查，视空间功能影响较晚。而 DLB 则主要从注意力与执行功能、视空间功能方面检查进行；记忆力与语言功能影响不确定。,治疗：它通常采用多种治疗模式，或多个药理学治疗靶点，一般包括抗帕金森病的运动症状，抗痴呆治疗，抗精神症状和自主神经功能障碍等对症治疗。由于目前没有有效药物被批准能治愈 DLB，所以我们应用的各种药物仅为对症治疗。,抗帕金森病的运动症状,左旋多巴单一疗法常首选用于治疗 DLB，大约有 50%的病人会有改善。该药应从小剂量开始，缓慢加量至能缓解 50%以上症状所需的剂量后维持治疗，如美多巴。