西地那非治疗PPHNtongfan童凡

西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压三例,浙江大学医学院附属儿童医院 童凡,背景,严重持续肺动脉高压（Persistent pulmonary hypertension, PPHN）是造成新生儿死亡的重 要原因之一。西地那非（Sildenafil, Sil）作为选择性降低肺 动脉压力的新药已在各类肺动脉高压的治疗中 获得了可喜的进展 。,背景,目前国内尚无Sil用于PPHN治疗的报道 。,对象,我院新生儿重症监护病房于2005年12月-2006 年9月收治的重症PPHN经常规治疗无效应用 Sil治疗的3例新生儿。,临床资料（病史）,例1 男，26h。因窒息后呼吸困难伴青紫26h，加重3h入院。 系第1胎第1产，孕40周，因胎心增快，胎动减少剖腹产， 出生体重3.6kg， Apgar评分1min 3分，5min 6分，10min 7分。生后不久即因呼吸困难伴青紫在当地医院先后以面 罩、头罩吸氧及CPAP支持，症状无改善，入院前3小时 青紫加重，由我院新生儿转运系统转入。,临床资料（检查及诊断）,例1 床边胸片检查提示“双侧气胸、纵隔少量积气”。 床边超声心动图提示卵圆孔及动脉导管水平见右向 左分流，未见其它心脏结构畸形，估测肺动脉压为 52 mmHg。 诊断：新生儿湿肺合并双侧气胸、纵隔气肿，PPHN， 轻度缺氧缺血性脑病。,临床资料（住院治疗）,例1 入院后给予双侧持续胸腔负压引流；高频呼吸机应用；使用 碳酸氢钠维持血pH在7.40-7.45，避免高碳酸血症；补液保 证足够血容量，“多巴胺”5-10g/(kg.min)“持续静脉泵维持 使血压维持于较高的正常值。经上述处理2h，患儿SpO2无 改善，氧合指数（Oxygenation index, OI）达48。,临床资料（用药过程）,例1 与家长详细沟通征得其同意，予Sil 0.35mg/kg稀释成5ml 液体通过鼻胃管喂入。持续监测血压、心率、SpO2，1h 后患儿 SpO2仍无改善，追加Sil 0.7mg/kg（用法相同）， 40min后血压由用药前56/37mmHg降至 40/23mmHg，予 生理盐水10ml/kg 持续 30min扩容1次，“多巴胺”由10g/(kg.min) 上调至15g/(kg.min) ，血压即上升至正常范围，第2次用药 1h后SpO2明显上升至90%以上，OI由48降至31。,临床资料（病史）,例2 男，36 h。因窒息后呼吸困难伴青紫36 h入院。系第2 胎第1 产，孕39周，因胎心减慢剖腹产，出生体重3.8 kg，Apgar 评分1min 3分，10min 5分，20min 6分。生 后即在当地医院经持续常频呼吸机支持、补液、血管活 性药物应用等治疗36 h ，因症状波动，血压不稳定，由 我院新生儿转运系统转入。,临床资料（检查及诊断）,例2 床边胸片提示双肺纹理增多。 床边超声心动图检查证实为PPHN，估测肺动脉压 为58 mmHg。 诊断：新生儿重度缺氧缺血性脑病，PPHN。,临床资料（住院治疗）,例2 入院后给予高频呼吸机支持，针对PPHN治疗（与例1 相同），同时应用“速尿”、“白蛋白”脱水降低颅内压， 营养脑细胞等综合治疗。2h后 SpO2仍无改善，OI达 54。,临床资料（用药过程）,例2 征得家长同意，予Sil 1mg/kg应用（用法同前）， 1h后患儿血压由用药前65/40mmHg降至54/28 mmHg，予生理盐水10ml/kg扩容1次后血压即 上升至正常范围，“多巴胺”用量未调整，2h后 患儿SpO2明显上升至95% 以上，OI由54降至27。,临床资料（病史）,例3 女，1h。因呼吸困难1h伴青紫入院。系第1胎第1产， 孕40周，因头盆不称择期剖腹产，出生体重2.6 kg， Apgar评分1min5分，5min 5分，10min 8分，因呼吸 困难由家属送来我院，急诊室发现患儿呼吸困难明显 伴青紫收入新生儿重症监护病房。母产前检查未见异常。,临床资料（检查及诊断）,例3 床边胸片示肺透亮度下降，右肺下界位第 7后肋，可见斑片影及支气管充气征。 床边超声心动图检查未见异常。 诊断：新生儿呼吸窘迫综合征，轻度缺氧 缺血性脑病。,临床资料（住院治疗）,例3 予高频呼吸机支持，表面活性物质应用，15min后患儿紫绀缓解，SpO2升至94%，呼吸机参数可逐渐下调，OI由42降至19。但入院第2天患儿SpO2下降，呼吸机参数要求上升，复查胸片见双肺斑片影较前明显增多，血常规WBC 35.6109/L，P 85.7%；CRP 38mg/L，考虑感染性肺炎，予“头孢噻肟”静脉滴注抗感染，同时送下气道分泌物及血液细菌培养（结果阴性）。患儿病情仍进展，入院29h查OI复升至59，床边超声心动图证实存在PPHN，肺动脉压估测49mmHg，采用上述PPHN治疗策略，SpO2无改善。,临床资料（用药过程）,例3 征得家属同意，予Sil 1mg/kg鼻饲喂入。1h后患儿SpO2、 血压均无明显改变，追加Sil 1mg/kg，第2次用Sil 20min 后血压由用药前54/32mmHg降至38/21mmHg，予生理 盐水10ml/kg持续30min扩容1次，“多巴胺”由5g/(kg.min) 上升至15g/(kg.min)，血压上升不理想，再次以生理盐 水20ml/kg持续30min扩容1次，血压升至50/28mmHg，仍 不稳定。,临床资料（用药过程）,例3 且患儿出现全身水肿，胸、腹腔中等量积液，红细胞压积 动态升高等渗漏综合征表现，此后以10-25ml/(kg. h)扩容 液体维持18h（包括生理盐水、等渗碳酸氢钠、血浆、白 蛋白等），续以 5-10ml/(kg. h)速度维持24h以保持正常血 压，定期抽取胸、腹水，42h后血压趋于稳定。第2剂Sil应 用1h后患儿SpO2开始上升至90%以上，OI由第2次用药前 56降至34。,临床资料（转归）,3例患儿SpO2稳定。 例1入院当天查尿常规示蛋白+，3天后复查转阴；肾功能 未见异常；入院第4天查头颅CT提示双侧额叶低密度病灶。 1个月后随访，体格检查、胸片、尿常规及肾功能检查均未 见异常；复查头颅CT见外部性脑积水，低密度病灶已消失； 眼底未见视网膜病变；听力筛查未见异常。,讨论(1.必要性),目前PPHN的最佳治疗方法尚有争论，吸入NO被认 为是治疗PPHN的金标准，但30%的患儿用NO治疗 无效，因此还不能将其作为唯一特效的治疗方法。由于PPHN病因的不同，其病理生理改变复杂多样， 唯一特效治疗几乎不可能实现。,讨论 (2.可行性),国外已有成功应用Sil治疗新生儿PPHN的报道，尤其 在不能得到高频呼吸机、表面活性物质、NO、体外膜 肺等治疗的医疗单位，Sil可挽救一部分重症PPHN患 儿的生命。本组3例患儿属重症PPHN, 均已应用高频呼吸机治疗， 其中1例同时应用表面活性物质，低氧血症无改善，在 应用Sil后氧合均得以改善，与文献报道相符。,讨论 (3.给药剂量),目前尚未见Sil在新生儿中的药物代谢动力学研究报告， Sil治疗PPHN的最佳剂量尚不明确。2006Neofax推荐治疗PPHN的Sil单次剂量为0.3-1mg/kg。文献报道治疗PPHN的Sil单次剂量为0.2-2mg/kg。,讨论(3.给药剂量),笔者曾应用0.35mg/kg剂量Sil治疗小儿先天性心脏 病术后重度肺动脉高压获得理想的短期疗效。上述3例PPHN患儿共用5次Sil，2次用后1h病情无 改善（分别为0.35mg/kg、1mg/kg）,予追加剂量后 （分别为0.7mg/kg、1mg/kg）右向左分流得以逆 转， 1次单次用药1mg/kg 即起效，提示剂量个体差异大。,讨论 (4.药物作用高峰时间),2006Neofax示口服Sil血药高峰浓度在用药后30-120min， 药物半衰期4小时。文献报道口服Sil的作用高峰时间为用药后60min-120min。本文3例患儿口服Sil临床起效时间为末次用药后60min。,讨论 (5.药物不良反应),目前已发现的Sil不良反应包括胃肠道反应，对心血 管、中枢神经系统的影响，肾功能损伤，一过性