多发性骨髓瘤诊断与疗效监测

多发性骨髓瘤诊断与疗效监测,中山大学附属第一医院 李 娟,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,国外MM诊断标准,1,2,3,4,发展历程,SWOG诊断标准（1986）,IMWG诊断标准1（2003）,EMBT诊断标（2005）,IMWG 诊断标准2（2014）,MM,国内MM诊断标准,1,2,3,4,发展历程,张之南诊断标准（2007）,中国多发性骨髓工作组诊治指南（2008）,中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南（2011，2013）,多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南（2015）,国外MM诊断标准,1,2,3,4,发展历程,SWOG诊断标准（1986）,IMWG诊断标准1（2003）,EMBT诊断标（2005）,IMWG 诊断标准2（2014）,MM,SWOG美国西南肿瘤协会诊断标准（1986）, 组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞30%，伴有形态改变； 单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中K或轻链1g/24小时。,1,主要诊断标准, 骨髓涂片形态浆细胞占10%30%； 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准； 影像学检查发现溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松； 正常免疫球蛋白量降低： IgG6.0g/L， IgA1.0g/L, IgM5mm）。【4】血清钙2.75mmol/L；【5】血肌酐2mg/dL；【6】血红蛋白100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。,4,MM 满足第一项和第二项中之一条件,SMM同时满足以下二条件,【1】 M蛋白（IgG或IgA）30 g/L或尿轻链500mg/24h克隆性浆细胞10-60%； 【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变CRAB,S Vincent Rajkumar et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538548.,IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：,增加了三种MM相关事件：1.骨髓中克隆性浆细胞60%2.游离轻链检测/100或0.013.MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径5mm）对肾功能判断采用Cr清除率等专业表达方式,SMMEvolution in whom and at what rate,N Engl J Med 2007; 356:2582-2590,10%/yfor first 5 years,3%/yfrom 5-10 years,1%/y thereafter,BMPC 60% without CRAB is rare but has a high risk of progression,N Engl J Med 2011; 365:474-475Leukemia 2013; 27: 94753,Mayo clinic cohort 655 SMM patients21 patients(3.2%) 60% plasma cellsMedian PFS 7 months 95% progression at 24 months,Greeze cohort 96 SMM patients8 patients(8%) 60% plasma cellsMedian PFS 15 months,Leukemia 2013; 27: 94146.Leukemia 2013; 27: 94753,Serum FLC ratio predict risk of progression,FLC ratio 100,FLC ratio 1 focal lesion in MRI is associated with a high probability of progression,Germany cohort 149 SMM patients22 pts(15%) 1FLMedian time to progression : 13mos,Greeze cohort 63 SMM patients9 pts(14%) 1 FLmedian Progression to AMM : 15 months vs. over 5 ys2-y time to progression for 1 FL group : 69%,Updated Criteria for MM,SLIM is bad.,S=sixty: bone marrow plasma cells (clonal) of 60% ; LI=light: serum Freelite ratio of 100 or 0.01; M=MRI: 1 focal on MIR studiesAlmost all of patients with SLIM progress to aMM in two years.Early interventional therapy with new drugs would benefit.,IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）, 组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞10%； MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙2.75mmol/L；【5】血肌酐2mg/dL；【6】血红蛋白100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。,4,MM 满足第一项和第二项中之一条件,SMM同时满足以下二条件,S Vincent Rajkumar et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538548.,【1】骨髓中克隆性浆细胞60%；【2】游离轻链检测/100或0.01【3】MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径5mm）。,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁,年代 疗效标准 Chronic Leukemia and Myeloma Task Force Direct manifestations ：M蛋白下降50% Southwest Cancer Chemotherapy Study Group Objective response: M蛋白下降75%或小于25g/L European Group for Blood and Marrow Transplantation Complete response :免疫固定电泳转阴 International Myeloma Working Group stringent CR: 游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光 未提示异常浆细胞2011 2014 IMWG,年代 治疗方案马法兰MP1983 HD-Tx1984 VAD1996 ASCTCC1999 沙利度胺2004 硼替佐米 2005 来那度胺 移植、蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂、单克隆抗体,20,70年代的疗效标准,98年首个统一的EBMT标准,1、首个统一的疗效标准，使MM的疗效具有可比性，对RCT的开展具有非常重要的意义2、CR的定义较严谨，规定必须采用IF的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效，提出了确切的可量化的PR、MR、NC、PD等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准,2006年IMWG疗效标准,增加sCR, 满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来，提出VGPR（包括了nCR）的定义，这部分患者的预后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准，使CR患者的PFS评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变”（血M蛋白10g/L,尿M蛋白200mg/24小时, FLC 100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用FLC方法；对于FLC也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）,IMWG疗效标准的改进,新药移植,2011年IMWG专家共识,1、新引入免疫学CR以及分子学CR，评估更深层次的缓解2、sCR 指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用FLC评估CR、VGPR的定义4、重新纳入MR，但仅应用于难治复发的患者5、PD的定义中，以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值,减少判读差异6、除了评估CR以及评估不分泌型患者外，那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查,IMWG疗效标准的改进,新药移植,2014年IMWG专家共识,与2011年IMWG标准相比，变化不大对PD的定义增加一条：如基线M蛋白水平 50g/L则不需要M蛋白增加25%，仅需增加10g/L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%,以IWWG疗效标准(2014)为基础,分子学CR（MCR) 、免疫学CR（ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。,sCR CR:,CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞 CR/ sCR :,免疫表型CR(Immunophenotypic CR，ICR)：满足sCR标准的基础上要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学CR(Molecular CR，MCR)：在CR基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10-5)。,VGPR：,蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低90且尿M蛋白90%。,PR：,(1)血清M蛋白减少50，24 h尿M蛋白减少90或降至100 mg/L)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高25%(增加绝对值10%)；(5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大25%，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症。在开始新的治疗前必须进行连续两次的疗效评估。,拟移植病人疗效监测,注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量,非移植病人疗效监测,诱导治疗,注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量,继续4疗程（共8疗程）,MM患者疗效监测时间及监测指标,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,追求CR以上的疗效：MRD监测的启示,MRI判断疗效,目前尚无标准局灶性病变f-CR（focal complete remission）FL全部消失；f-PR（focal partial remission）FL数量减少50%；f-SD（focal stable disease）FL数量减少50%或无变化；f-PD（focal progressive disease）FL数量增多。弥散性浸润病变d-CR（diffuse complete remission）弥散性浸润完全消失；d-PR（diffuse partial remission）减少到一定程度但与正常骨髓相比仍可以检测d-SD（diffuse stable disease）弥散性浸润稳定 d-PD（diffuse progressive disease）弥散性浸润增加,1.Usmani SZ, et al. Blood.2013;121(10):1819-232.Hillengass J, et al. Haematologica.2012;97(11):1757-1760,用MRI监测MRD,用MRI监测MRD优缺点,PET-CT判断疗效,目前尚无标准A:PET-CR是指原先高的SUV转阴；PET-PR是指原先增高的SUV值减少20以上，但未完全转阴；如增加50以上的局部病变或新出现的损害或新的髓外病变出现，认为是疾病复发或进展。B:但由于正常机体组织本身存在一定程度的代谢（即本底），理论上认为只要原先增高的SUV回到正常组织的代谢水平（本底）即可认为达CR，而不是要求一定转阴。,Zamagni E, et al. Blood 2013 122: abstract 1936Caers J, et al. Haematologica. 2014 99(4):629-637,用PET-CT监测MRD,29%传统定义CR的患者用PET-CT可以发现MRD,用PET-CT监测MRD优缺点,sFLC在CR患者中的意义有待证实,22%传统定义CR的患者可以发现异常游离轻链比值,IHC在低MRD状态时不够敏感,5%传统定义CR的患者用免疫组化的方法可以发现骨髓有异常克隆,用ASO-PCR监测MRD,31%传统定义CR的患者用ASO-PCR可以发现MRD,用ASO-PCR监测MRD优缺点,用第二代测序仪监测MRD,58%传统定义CR的患者用NGS可以发现MRD,用第一代流式细胞仪监测MRD,39%传统定义CR的患者用ASO-PCR可以发现MRD,用第二代流式细胞仪监测MRD,用第二代流式细胞仪监测MRD,43%传统定义CR的患者用第二代流式可以发现MRD,用新一代流式监测MRD-极其敏感51%传统定义CR的患者用NGF可以发现MRD,用NGF监测MRD优缺点,MRD监测的时机及意义,在随访过程中MRD重现预示临床复发,中山一院MM 新诊治模式流程,