第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药.doc

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药授课时间 2010年4月5日授课对象 临床医学2008级16班授课教师喻泽兰授课时数：1学时目的和要求：1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应.掌握抗帕金森病药的分类和可能机制。2.了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉兰、他克林等的作用特点。重点与难点：重点：治疗帕金森病药。难点：抗帕金森病药的可能机制和震颤麻痹的发病机制。教学内容:中枢神经系统退行性疾病是一组进行性中枢神经元退行性变、脱失而产生的疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势，是仅次于心血管疾病和癌症，严重影响人类健康和生活质量的常见疾病（排第三位）。包括：帕金森病（Parkinson，s disease,PD）阿尔茨海病(Alzheimer,s disease,AD)亨廷顿病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症即(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)病因：1.兴奋毒性（excitotoxicity）：由兴奋性递质谷氨酸大量释放，激活电压依赖性钙通道，胞内钙离子超负荷引起。2.细胞凋亡(apoptosis)：与基因转录改变和“细胞凋亡蛋白” 激活有关。3.氧化应激(oxidative stress)：氧化应激过程中氧自由基生产过多，清除减少，使过多和氧自由基攻击关键酶、生物膜内脂和DNA，导致细胞死亡。第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson disease）又称震颤麻痹，临床主要表现静止性震颤，肌紧张强直和运动迟缓（呈特殊面容、姿势与步态），严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。病因学说： 1. 多巴胺（DA）学说（公认）：黑质-纹状体中有多巴胺能神经和胆碱能神经，前者递质DA对脊髓前角运动神经元起抑制作用，后者对脊髓前角运动神经元起兴奋作用，正常状态下，二种递质互相制约，处于动态平衡，共同调节锥体外系运动功能。帕金森病患者因黑质内多巴胺能神经元退行性病变，DA合成减少，致使黑质-纹状体通路中DA能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的张力增高症状。2. 氧化应激学说：正常情况下 DA经MAO催化氧化脱胺代谢，产生H2O2能被抗氧化系统清除。在氧化应激量，DA多途径的氧化代谢，产生大量的H2O2和O2-，在黑质部位Fe3+催化下生成毒性更大的（OH）羟自由基，此时，黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物消失，不能清除自由基，使自由基促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能，使DA神经元发生进行性退变。 根据发病机制，药物可从三条途径产生抗震颤麻痹作用。1. 补充脑内DA拟DA类药；2. 阻断中枢胆碱受体中枢性抗胆碱药；3. 抗氧化药物治疗。一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴Levodopa（L-dopa）L-dopa是DA的前体物质，现已人工合成。体内过程L-dopa P.o.易吸收，但吸收后绝大部分在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧转化成不能透过血脑屏障的DA。所以，L-dopa虽易透过血脑屏障，而实际进入脑内的量仅1%左右。外周形成的DA易引起恶心、呕吐等不良反应。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。 药理作用与临床应用左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。机制： L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。特点 ：1.轻症及年轻患者疗效好；2.对肌肉僵直，及运动困难疗效好；3.作用慢、持久、随用药时间延长疗效下降；4.对抗精神病药引起的无效； 5.同COMT抑制药安托卡朋可预防药效消失现象。不良反应 主要由L-dopa在体内转变成DA引起。1早期反应：胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致。心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）2长期反应：不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。药物相互作用1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基，增强外周副作用。2.抗精神病药：对抗左旋多巴作用（二）左旋多巴的增效药1.氨基酸脱羧酶抑制药卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）机制：抑制芳香氨基酸脱羧酶，使L-dopa在外周脱羧减少。作用：提高脑内DA浓度，提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。特点：（1）不易通过血脑屏障，单独基本无作用。（2）主要与左旋多巴按一定比例制成复方制剂应用。复方制剂：信尼麦（sinemet,心宁美）由左旋多巴：卡比多巴=10：（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=4（100mg25mg）2.单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）司来吉兰（Selegiline）司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。 3.COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋抑制外周COMT，增加LDOPA生物利用度。（三）其他金刚烷胺（amantadine）：促进黑质纹状体DA神经末稍释放DA。溴隐亭（bromocriptine）多巴胺受体激动剂。培高利特（pergolide）多巴胺受体激动剂，作用比溴隐亭强10倍 二、胆碱受体阻断药苯海索（Benzhexol 安坦）作用特点及应用：1. 易透过血脑屏障，中枢抗胆碱作用强，外周抗胆碱作用弱，为阿托品的1/3-1/10。2. 抗肌颤效果好。3. 不良反应与阿托品相似而较轻。第二节 治疗阿尔茨海病药老年性痴呆是 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，临床表现为认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。发病机制：1.解剖基础：海马组织结构的萎缩。2.功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少药物分类：1、胆碱酯酶抑制药：他克林、多奈哌齐等；2、M受体激动药：占诺美林；3、改善微循环药物：麦角类衍生物；4、钙拮抗药：尼莫地平等；5、其他：神经营养因子等。他克林（tacrine）药理作