妊娠滋养细胞疾病概述

妊娠滋养细胞疾病概述,周传亚,Charing Cross Hospital Weston Park Hospital北京协和医院 （宋鸿钊）向阳、万希润 浙江大学医学院附属妇产科医院 石一复、谢幸,北京协和医院,向阳教授于2016年当选国际滋养细胞学会执行主席，在此之前，宋鸿钊教授于1988年曾担任执行主席宋鸿钊教授、杨秀玉教授、向阳教授向阳、万希润、冯凤芝、任彤、杨隽钧、赵峻,首届全国滋养细胞肿瘤论坛,2016-7-16首届全国滋养细胞肿瘤论坛（青岛）北京协和医院主办，青岛市立医院及青岛大学附属医院协办主要讲者： 北京协和医院绒癌组团队：向阳、万希润、冯凤芝、任彤、杨隽钧、赵峻 浙江大学附属妇产科医院：谢幸 复旦大学附属妇产科医院：鹿欣,滋养细胞,滋养细胞疾病概述,妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病根据组织形态学特征将其分为葡萄胎（HM）、侵蚀性葡萄胎（IM）、绒毛膜癌（CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样细胞肿瘤（ETT）IM、CC、PSTT、ETT又统称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）,分类,相互之关系,葡萄胎,葡萄胎,自然转归,在正常情况下，葡萄胎排空后血清hCG逐渐下降，首次降至正常的平均水平时间大约9周，一般在8-12周，最长不超过14周若葡萄胎排空后血清hCG持续异常，要考虑滋养细胞肿瘤,教科书的随访,定期hCG测定，葡萄胎清宫术后每周一次，直至连续3次阴性，以后每个月一次共6个月，然后再每2个月一次共6月，自第一次阴性后共计1年询问病史，包括月经状况，有无阴道流血、咳嗽、咳血等症状妇科检查，必要时可选择B型超声，X线胸片或CT检查等,北京协和医院的随访,葡萄胎清宫术后，每周监测血-hCG血-hCG连续3周正常后，改为每月随诊1次，共六个月,注意事项,葡萄胎患者随访期间应可靠避孕，避孕方法可选用避孕套或口服避孕药，禁用宫内节育器，以免混淆子宫出血hCG呈对数下降者阴性后6个月可以妊娠，但对hCG下降缓慢者，应延长避孕时间妊娠后，应在妊娠早期查B超和hCG，已明确是否正常妊娠，产后也需hCG随访至正常,高危因素,hCG100000U/L子宫明显大于相应孕周卵巢黄素化囊肿直径6cm,年龄40岁重复葡萄胎,预防性化疗,不常规推荐（正）预防性化疗可降低高危葡萄胎发生妊娠滋养细胞肿瘤的几率，由50%降至10-15%（反）常规应用化疗会使80%葡萄胎患者接受不必要的化疗预防性化疗仅适用于有高危因素的、随访困难的、完全性葡萄胎患者,预防性化疗,选用MTX、5-Fu或Act-D等单一药物一般采用多疗程化疗至hCG阴性化疗后避孕1年部分性葡萄胎不作预防性化疗,子宫切除术慎重,单纯子宫切除不能预防葡萄胎发生子宫外转移，所以不作为常规处理仅适用于急诊手术，作为补救的手段如行全子宫切除，根据情况，两侧卵巢可以保留手术切除子宫后仍需定期随访,滋养细胞肿瘤,妊娠滋养细胞肿瘤,侵蚀性葡萄胎（IM）全部继发于葡萄胎妊娠绒毛膜癌（CC）可继发于葡萄胎妊娠，也可继发于非葡萄胎妊娠胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）,葡萄胎清宫后GTN的诊断标准,连续三周或三周以上（即在第1、7、14、21天）测定人绒毛膜促性腺激素共4次，其值处于平台，诊断GTN每周测定一次hCG，至少两周或两周以上（即在第1、7、14天），如hCG升高，诊断GTNhCG水平在6个月或6个月后仍然升高，诊断GTN如果组织学诊断为绒毛膜癌则诊断为GTN,X线胸片,侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌，很早就会发生转移，尤其以肺部最常见肺转移最初的X线征象表现为肺纹理增粗，后发展为片状或小结节阴影，典型表现为棉球状或团块状阴影，转移灶以右侧肺及中下部较为多见,CT或MRI,若X线胸片未发现转移灶者，一般建议行肺部CT检查若影像学检查提示肺部转移灶3cm或有多发转移，则建议进一步行脑、肝等部位CT或MRI检查CT 肺、脑和肝/MRI 脑和盆腔病灶,肺血管,病理,绒癌的诊断为临床诊断，但是如果有病理学标本的话，病理诊断仍然是金标准肉眼或镜下找到绒毛结构或葡萄胎组织者为侵蚀性葡萄胎肉眼或镜下只见大片散在的滋养细胞，而不见绒毛或葡萄胎结构，才可诊断为绒毛膜癌,滋养细胞肿瘤解剖学分期（FIGO 2000年）,FIGO/WHO预后评分系统（2000年）,诊断,为了分期和指定预后评分，先用罗马数字I、II、III和IV对患者的诊断进行分期，然后用阿拉伯数字表示所有实际危险因素的记分总数，用冒号将二者隔开，例如侵葡II期：4分，绒癌IV期：9分,预后评分,低危,6分的期,高危,7分期和期,分期中存在的问题1,I期的界定II期的界定宫旁转移的分期CT的价值：常规胸部CT检查仍存有争议,因为微小转移可以高达40%, 而且CT 代替胸片并不改善结局；如果CR不明确或病灶大于2cm则行CT,分期中存在的问题2,II期：阴道转移需要特别标明，在分期系统属于II期，评分中没有分数，但是阴道转移者处理比较棘手，预后不好，因此要单独标明III期：由于肺转移多见，因此这一期别常见，但对预后没有很好的分界IV期误诊为III期,评分系统中存在的问题,年龄末次妊娠 （成因性妊娠）妊娠终止至化疗开始的间隔HCG肿瘤最大直径转移部位转移瘤数目既往化疗失败史,化疗,细胞生殖周期,G1期：DNA合成前期 有丝分裂后期 S期：DNA合成期（5-Fu、MTX）G2期：DNA合成后期 有丝分裂前期M期：有丝分裂期（VCR）,甲氨蝶呤MTX,MTX于1949年合成，属叶酸抗代谢物质，是一种细胞周期特异性药物是二氢叶酸还原酶抑制剂，叶酸不能转化为四氢叶酸，进而不能合成嘌呤和嘧啶核苷酸，因而使DNA和RNA的合成受到影响，肿瘤细胞不能增值副作用比较大，消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能、脱发大剂量应用可使用四氢叶酸或亚叶酸钙解救,放线菌素-D,Act-D于1954年自放线菌素中提取，是一种细胞周期特异性的抗生素类抗肿瘤药其作用机制尚不十分明了，主要在于干扰RNA和蛋白质的合成主要副作用为造血功能障碍，尤其对血小板影响明显；脱发,更生霉素KSM,上海中国科学院药物研究所于1957年从广西土壤中分离到的放线菌1779号菌株所产生的物质，于1964年用于治疗绒癌更生霉素放线菌素D/放线菌素K,氟尿嘧啶5-Fu,5-Fu是嘧啶类抗代谢物质，于1957年合成通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影响DNA的生物合成，导致细胞损伤和死亡主要作用于S期，对其他各期亦具有一定作用主要副作用为骨髓抑制和消化道反应如恶心、呕吐以及口腔溃疡等,氟尿脱氧核苷FUDR,FUDR是根据5-Fu在体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷单磷酸酯（FUdRMP）再起作用的原理而制成的提高了血液中药物浓度，增加药物疗效，减少化疗药物的用量及毒副作用,长春新碱VCR,由长春花中提取（美、加科学家），细胞周期M期特异性药物使大量瘤细胞停止于分裂中期，为肿瘤细胞同步化提供了条件，对G1期细胞有选择性杀灭作用主要副作用神经系统、胃肠道反应、骨髓抑制,依托泊苷VP-16,民间用鬼臼驱虫、催吐、导泻，有效成分是鬼臼毒，瑞士科学家发现VP-16有抗肿瘤作用抑制Topo-的活性，阻止断裂的DNA链的再连接，造成DNA双链断裂细胞周期特异性药物，阻止细胞周期于G2期副反应是骨髓抑制、胃肠道反应、过敏反应,环磷酰胺CTX,属于烷化剂，细胞周期非特异性药物CTX的烷化基团能与细胞的重要生物学成分发生烷化作用，使这些成分不能在细胞代谢中起作用，影响细胞的分裂，并引起细胞死亡主要副作用是出血性膀胱炎、骨髓抑制,博来霉素BLM,抗肿瘤抗生素，细胞周期非特异性药物与铁络合成复合物，活化复合物产生游离基，切断DNA链，抑制DNA的合成主要化疗副反应肺部毒性（肺纤维化）、皮肤黏膜反应、发热等,顺铂DDP,细胞周期非特异性药物重金属铂的络合物，引起DNA链间或链内交联，抑制DNA的复制和转录，导致DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂主要化疗副反应肾功能损害（肾小管损伤）、骨髓抑制,紫杉醇Taxol,最初有短叶红豆杉的树皮中获得作用靶点是微管，微管功能受破坏，影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期停止于G2及M期主要化疗反应骨髓抑制（粒细胞减少）、过敏反应、心脏毒性及神经毒性,推荐常用单药化疗药物及用法,单药化疗,适用于FIGO评分3分及以下者总有效率70%(MTX 60-90%&Act-D 70-90%)各单药方案效果无显著性差异（更倾向于Act-D）,单药各自的利弊,5-Fu/FUDR：用药时间长；总疗程时间长；副作用大MTX：需解救；用药时间长；总疗程时间长Act-D：目前协和单药只用Act-D单次给药,低危GTN选用联合化疗,存在以下情况者，直接应用联合化疗：治疗前-hCG105IU/L临床病理诊断为绒毛膜癌年龄40岁FIGO评分4分,联合化疗方案及用法,双枪方案FAV,6天为一疗程，间隔17-21天VCR+5-FU/DFUR+KSM用药顺序：VCR-KSM-5-FU/DFURVCR必须用NS 30ml iv化疗D1、D2、D4测体重，重新评估化疗剂量，最后两天一般减量适用对象：FIGO评分4-6分，有效率80%-90%,三枪方案FAEV,5天为一疗程，间隔17-21天VCR+VP-16+KSM+5-FU/DFUR用药顺序：VCR-KSM-VP-16-5-FU/DFUR化疗D1、D3测体重，重新评估化疗剂量，最后两天一般减量VP-16必须用NS溶药适用对象：FIGO评分高危者，有效率80%,EMA/CO,EMA方案：D1（Act-D、VP-16、MTX iv+ ivgtt）、D2（Act-D、VP-16、CF） +CO方案：D8（VCR、CTX）D15重复下一疗程适用对象：与FAEV方案的目标患者一样，对其中一种方案耐药者，可以换为另一种方案，两种方案有效率相当,EMA/EP,EMA方案：D1同EMA/CO方案D1，D2只用CVF； +EP方案：D8；D15重复下一疗程EP：VP16+DDPDDP需水化适用对象：对EMA/CO或FAEV耐药的患者，有效率70%,一般根据FIGO预后评分选择一般病情越严重，用的药物要越强1-3分用单药4-6分用双枪7分及以上用三枪或者EMA/COEMA/EP为二线方案TE/TP为三线方案,疗效评估,在每一疗程化疗结束后，应每周一次测定血清hCG，并结合妇科检查和影像学检查在每疗程化疗结束至18日内，血hCG下降至少1个对数称为有效,毒副反应,骨髓抑制消化道反应肝肾功能损害脱发,止吐药物的选择,欧贝：昂丹司琼注射液8mg入液 地米：地塞米松注射液5mg入壶安+灭：地西泮10mg+甲氧氯普胺10mg入液冬眠：哌替啶50mg+异丙嗪25mg肌注,化疗终止,血常规：WBC3.0*109/l，ANC1.5*109/l，PLT50*109/l隔日复查血常规，N 1.8*109/l，常规进行化疗；1.8-1.5*109/l，第二天常规复查血常规；小于1.5*109/，停化疗，之后一天再复查血常规胃肠道：腹泻3次/日及以上,停药指征,停药指征：hCG连续3次阴性后，低危患者至少给予1个疗程的化疗，而对于化疗过程中hCG下降缓慢而病变广泛者可给予23个疗程的化疗高危患者继续化疗3个疗程，其中第1个疗程必须为联合化疗,手术（慎重）,主要用于辅助治疗对控制大出血等各种并发症、切除耐药病灶、减少肿瘤负荷和缩短化疗疗程等方面有作用，在一些特定的情况下应用,手术治疗,子宫切除,病灶切除 （大病灶、耐药病灶）穿孔修补全子宫切除全子宫+双侧附件切除,肺叶切除,胸腔镜肺叶或肺段切除,手术时机,HCG基本正常or持续水平化疗+手术+化疗围手术期化疗方案的更改,放射治疗,应用较少主要用于肝、脑转移和肺部的耐药病灶的治疗,耐药GTN的治疗,耐药标准：目前尚无公认的耐药标准一般认为，化疗过程中出现如下现象应考虑为耐药： 经连续2个疗程化疗后，血hCG未呈对数下降或呈平台状甚至上升，或影响学检查提示病灶不缩小甚至增大或出现新的病灶,低危、单药耐药,单药耐药时：-hCG300IU/L，选择另一单药-hCG300IU/L，选择联合化疗,耐药GTN的治疗,低危患者对单药连续2个疗程化疗后出现耐药，可改为另一种单药化疗若对两种单药化疗耐药则改为联合化疗双枪改EMA/COEMA/CO改三枪,复发GTN,复发标准：治疗后血清hCG连续3次阴性，影像学检查提示病灶消失3个月后出现hCG升高（除外妊娠）或影像学检查发现新病灶则提示复发若1年后出现上述情况为晚期复发若3个月内出现上述情况则为持续性GTN，也有研究认为可归类为复发,复发GTN的治疗,双枪改为EMA/CO三枪改为EMA/COEMA/CO改为三枪一线改为二线二线改为三线,胎盘部位滋养细胞肿瘤,PSTT（placental site trophoblastic tumor）指起源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤，几乎完全由中间型滋养细胞组成Kurnman于1976年命名胎盘部位假瘤，1981年，Scully和Young提出有恶性潜能并易名PSTT临床罕见，多数不发生转移，预后良好少数病例可发生子宫外转移，预后不良,诊断,确诊靠组织学诊断，影像学检查均缺乏特异性采用解剖学分期，不适用于预后评分系统hCG水平多数阴性或轻度升高，不与肿瘤负荷、疾病转归相关,高危因素,有丝分裂指数5个/HPF距先前妊娠2年具有子宫外转移病灶距前次妊娠大于2年、年龄超过35岁、深肌层浸润、3期或4期、hCG大于1000、广泛的凝固性坏死、高有丝分裂率及透明细胞的存在,处理及随访,手术：病灶局限于子宫，首选全子宫+双侧附件切除，年轻患者病灶局限于子宫或卵巢外观正常可保留卵巢化疗：伴有子宫外转移或其他高危因素的，子宫切除术后辅助化疗，首选EMA/CO或EMA/EP化疗,上皮样滋养细胞肿瘤ETT,上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）是一种罕见类型的滋养细胞肿瘤，来源于中间型滋养细胞，1998年由Shih和Kurman首先报道并予以命名ETT是近年来才新命名的一种滋养细胞肿瘤，还没有可以利用的长期的随诊资料,病例1,王Q，27岁，G3P1，LMP：2016-4-12013年1月 超声提示葡萄胎，行2次葡萄胎清宫术，术后病理：葡萄胎（具体不详）于2013年6月-hCG下降至3.69mIU/ml,病例1,2014-2-28 -hCG9.22mIU/ml，波动于5.51-10.3 双肺CT：右肺上叶结节2015年 4.9 9.6 21.1 16.6 70.7 32.8 30.8 42.4 69 68 双肺CT：右肺上叶结节，较前无明显变化2016年 315 313 423 454 410 2016-4-18 双肺CT：左肺尖及右肺上叶小结节,病例1,诊断：绒癌III期：4分； 葡萄胎清宫术史治疗：FAV 1程（2016-4-27）呕吐反应严重 EMA/CO 2程（2016-5-13、2016-5-27）- hCG变化： 25.3（5/5）6.4（5/13）8.6（5/18）1.9（5/25）,病例2,刘-，女，24岁，已婚，G1P0，月经规律，LMP：2016-1-10停经32天查尿妊娠试验阳性，自认为怀孕停经45天突发下腹痛，当地医院查超声示：右附件包块，直径3cm，少量盆腔积液血-hCG：79621mIU/ml,病例2,当地医院诊断为“异位妊娠”，行腹腔镜手术手术中见：子宫、双侧卵管及左侧卵巢未见异常，右侧卵巢增大，表面见一直径3cm的团块状病灶，少量渗血，诊断为“卵巢妊娠”，行病灶切除-hCG：796214000