造血细胞因子的种类

,林果为 教授2004.12,造血细胞因子的临床应用,复旦大学附属华山医院,造血细胞因子的种类,EPOILS IL1-18IFNS ，CSFS G-CSF,GM-CSF,M-CSF,Muti-CSFSCFTPOTNFTGF-造血正调控因子：EPO,SCF,CSFS,ILS造血负调控因子：IFNS,TNF,TGF-,造血细胞因子的生物学特点,小分子量糖蛋白（15-60KD)基因：第5、7号染色体长臂分泌方式：旁分泌、自分泌、内分泌有效浓度极微量（10-12M）造血调控网络：等级性、专一性、多能性、 协同性与靶细胞相应受体结合调节细胞增殖、分化、修饰成熟细胞,多能干细胞,CFU-GEMM,CFU-GM,BFU-E,CFU-E,CFU-G,CFU-M,EPOIL-9,IL-3GM-CSFG-CSF,GM-CSFG-CSF,GM-CSFG-CSF,EPO,红细胞,中性粒细胞,单核细胞,G-CSF,GM-CSF,IL-1,8,CFU-Meg,TPOIL-3,6,11,巨核细胞,血小板,SCF,G-CSF,GM-CSF,IL-1,3,6,11,干扰素（Interferons,IFNS),干扰素的种类,分型,pH2,名称,产生细胞,型,型,稳定,不稳定,IFN-IFN-,IFN-,B淋巴、白细胞纤维母、上皮T淋巴、NK,干扰素的种类,种类,基因定位,氨基酸,亚型,受体,作用,IFN-,9,166,20,相同,抗肿瘤/免疫调节,IFN-,IFN-,9,12,166,143,2,相同,不同,同上,免疫IFN,干扰素的种类,种类,商品名,rh IFN-2B,rh IFN-1B,rh IFN-2A,IFN-N1,重组复合干扰素,聚乙二醇IFN-2B,聚乙二醇IFN-2A,干扰能、安达芬、凯因益生,赛若金、运德素,罗扰素、因特芬,惠福仁（含22种亚型）,干复津,佩乐能（PEG-INTBON）（长效）,派罗欣（PEGASYS）（长效）,干扰素的种类,IFN- 2A,IFN- 2B,IFN- N1,氨基酸（23位）,抗原性,中和抗体,赖氨酸,高,20%,精氨酸,中,7%,甘氨酸,低,1%,干扰素的作用,细胞内一种信号蛋白抗病毒：干扰病毒蛋白合成，降介病毒RNA，阻断 病毒复制抗肿瘤：延长增殖周期，调节癌基因表达水平， 干扰肿瘤细胞代谢，加强细胞表面抗原 表达，加强补体介导溶瘤作用，血管内 皮细胞变性免疫调节：加强巨噬、NK、T细胞功能抑制骨髓：抑制造血细胞因子,干扰素的临床应用,原则：合理应用、早期应用、足量应用、正确评 价毛细胞白血病 IFN- 200万u/m2，3次/周 12月，有效率80% CR 9%,意大利CML协作组RCT研究结果,干扰素组,羟基脲组,P,例数,218,104,Ph染色体,0%,133%,3465%,6699%,进入加速/急变中数时间,中数生存期,66月生存期,15（7%）,25（11%）,25（11%）,54（25%）,66月,66月,59%,0,1（1%）,4（4%）,30（29%）,47月,54月,39%,0.01,0.002,0.04,0.41,0.003,0.01,0.01,IFN-的疗效与CML临床分期关系,临床分期,CHR(%),Ph抑制率（%）,慢性期,加速期,急变期,早期,晚期,6080,5060,3040,2030,4050,1020,10,1,IFN-疗效与剂量关系,剂量,CHR(%),Ph抑制率（%）,500万u/m2,qd,500万u/m2,tiw,200万u/m2,tiw,500mu/ml 无效，200mu/ml 有效rhu EPO：由CHO细胞重组（糖基化）氨基酸序列：天然166，重组165（缺末端精氨酸）。中 和抗体产生率很低（少数肾衰贫血病人长期 应用EPO导致PRCA出现）rhu EPO 商品名：利血宝、益比奥、济脉欣、罗可曼、 宁红欣、怡宝,EPO临床应用适应症,内源性EPO产生减少所致贫血（替代治疗）存在EPO作用的干扰因素（IL-1、TNF、药物），对内源性EPO反应降低（药理剂量治疗）,肾性贫血,疗效：肾衰血透患者伴贫血，有效率95%，12周 内Hct达35%用法：5075u/kg，3/周，每26周调节一次， 以每周Hct上升12%为宜维持：3/w 2/w 1/w失效原因：缺铁（铁代谢 4倍）、叶酸和 vitB12缺乏、存在抑制因素（感染、 炎症、外伤、甲旁亢、高铝血症）,非肾性贫血适应症,慢性病贫血、HIV感染贫血、外科手术后贫血、早产儿贫血、BMT后贫血MDS贫血：内源性EPO水平633700mu/ml，有效率 0 63%，RA和RAS高于RAEB，可EPO+CSF联合治疗不宜输血的贫血，提供“输血”效益预存自体输血（采血量EPO组5.4u，对照4.1u）,EPO不良反应,高血压 33%高血压脑病 3.35.4%脑梗塞 5% 导管血栓流感样症群 5%,集落刺激因子（CSFS）种类,种类,基因染色体定位,GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Multi-CSF(IL-3),5,17,5,5,重组CSFS种类,重组细胞,糖基化,氨基酸序列差异,CHO,酵母,大肠杆菌,完全,不完全,无,与人体相同,亮代精（23位）,+蛋氨酸,重组CSF种类,种类,重组细胞,商品名,rHu GM-CSF,大肠杆菌,升白能、特尔立、利百多、吉姆欣,rHu G-CSF,大肠杆菌,惠尔血、优保津、粒生素、赛强、吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津,rHu G-CSF,rHu IL-11,大肠杆菌,CHO,格拉诺赛特,迈格尔、巨和粒,不同集落刺激因子的作用机制,CSF,来源（细胞）,作用靶细胞,祖细胞,成熟细胞,GM-CSF,T淋巴、中性粒、巨噬、单核、内皮、纤维母,G-CSF,巨噬、内皮、纤维母,M-CSF,多种细胞,IL-3,T淋巴,CFU-blast、GEMM、GM、EO、Meg、BFU-E,中性、巨噬、嗜酸粒,CFU-G,CFU-M,CFU-blast、GEMM、GM、G、M、EO、Meg、Baso、BFU-E,中性粒,单核、巨噬,单核、嗜酸、嗜碱粒,两种集落刺激因子作用比较,作用,rhGM-CSF,rhG-CSF,提升中性粒细胞,开始作用时间,作用持续时间,提升其它血细胞作用,体外白血病细胞,集落形成（平均）,显著,显著,长,慢,广泛,268,快,短,差,35,集落刺激因子的临床作用,放化疗引起粒细胞缺乏症 耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d） 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩