头孢类药物简介及其在上呼吸道感染中的运用

头孢类药物简介及其在上呼吸道感染中的运用,Company Logo,内 容,1.头孢类药物的构效关系。,2.头孢类药物的作用机理。,3.头孢类药物的分代及抗菌谱。,4.头孢类药物的副作用及过敏反应,5.头孢类药物的在上呼吸道感染中的运用。,Company Logo,一、头孢类药物的构效关系。,头孢菌素(Cephalosporins)类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素.天然头孢菌素有头孢菌素C和头霉素C.头孢菌素C对酸比较稳定,能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌,对革兰氏阴性菌亦有活性;头霉素C对-内酰胺酶稳定.因此以它们为先导物进行结构改造,对半合成头孢菌素的发展起到了积极作用,现临床用药均为半合成头孢菌素.,头孢菌素C R2=-H头霉素C R2=-OCH3,Company Logo,从结构上来看,头孢菌素的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成.由于这种”四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的环张力小,另外,头孢菌素分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭,因此头孢菌素比青霉素更稳定.,青霉素类,头孢菌素类,Company Logo,头孢类药物的结构改造,目前头孢类药物结构改造的位置有四处.()7-酰氨基部分;()7-氢原子;()环中的硫原子;()3-位取代基.从结构改造的结果来看,一般来说, 是抗菌谱的决定性基团; 能影响对-内酰胺酶的稳定性; 对抗菌效力有影响; 能影响抗生素效力和药物动力学的性质.和青霉素相比,头孢类药物的可修饰部位比较多,因此,上市的半合成头孢类药物也比较多.,Company Logo,二、头孢类药物的作用机理。,1.细胞壁生物合成过程. 细胞壁的生物合成有三个阶段. 第一阶段:是氨基酸和糖合成胞壁质单体; 第二个阶段:是胞壁质单体聚合成为一级结构的肽聚糖多聚体; 第三阶段:是肽聚糖多聚体互相交联成为二维网状结构或三维基质. 理论上,细胞壁合成三个阶段中的任何过程都可以成为抗菌药抑制剂的靶点;但是,目前已知的药物只能抑制合成有限的几个生化步骤.,Company Logo,Company Logo,抑制细胞壁粘肽的合成,Company Logo,-内酰胺类抗生素抑制黏肽合成的第三阶段,其作用靶位为青霉素结合蛋白(PBPs),当-内酰胺类抗生素与PBPs结合后,由于头孢菌素类结构与黏肽分子中的D-丙氨酰-D-丙氨酸相似,可与其竞争转肽酶活性中心,与转肽酶牢固结合后使其失活,从而阻止黏肽链的交叉联结,使细胞壁的合成受到阻碍,最终造成细胞壁溶解,细菌死亡.-内酰胺类抗生素的抗菌活性,一是根据其与PBPs亲和力的强弱,二是根据其对PBPs及其亚型的选择即对细菌的作用点而决定的.亲和性和作用位点不同,导致抗菌谱和抗菌活性不同.,Company Logo,三、头孢类药物的分代及抗菌谱。,头孢类药物根据其抗菌谱、抗菌活性、对-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同,目前分为四代.但是将药物分代并以此来判定药物的优劣是不科学的,这多半是医生们的习惯叫法,甚至是开发商们的商业行为.,Company Logo,Company Logo, 代 头 孢,代头孢菌素主要作用于需氧革兰氏阳性球菌,仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性。注射剂主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等；亦可用于流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。头孢拉定、头孢氨苄等口服制剂的抗菌作用较头孢唑啉差，主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例。,Company Logo,1.头孢唑啉,抗菌谱：对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代头孢菌素，对革兰阳性菌包括青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌除外）的抗菌作用强于第二代和第三代头孢菌素；对革兰氏阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定，对革兰阴性杆菌的作用，在第一代头孢中居首位，但不及第二代头孢菌素，更不如第三代头孢菌素。用法用量：成人静脉给药： 1.一般用量：每612小时0.51g，病情严重者可增加至一日6g。 2.急性无并发症尿路感染和肺炎链球菌感染：每12小时0.51g。 3.预防手术后感染：于手术前0.51小时给药1g，手术中给药0.51g，手术后每68小时给药0.51g，至手术后24小时止。,Company Logo,2.头孢替唑,头孢替唑钠（ceftezoleSodium）是由日本藤泽药业公司开发的第一代头孢类药物，它与头孢唑林钠在分子结构上有渊源关系。抗菌谱：本药对青霉素酶和不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌以及白喉杆菌、炭疽杆菌具较强抗菌活性；对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属，奇异变形杆菌等革兰氏阴性菌也具有一定的抗菌活性，对铜绿假单胞菌、沙雷菌抗菌活性差。用法用量：成人 静脉注射：一日0.54g，分12次给药。,Company Logo,3.头孢硫脒,头孢硫脒是我国1974年研制成功的半合成第一代头孢菌素，19761977年经国内多家大医院临床试用，证明是一个抗菌谱广、抗菌作用强、疗效好、毒性低的抗菌药物。但因本品化学结构特殊、产品稳定性差，生产工艺复杂等原因未能及时转化为商品，以致被打入“冷宫”20年。近年由于各种抗菌药不规范使用造成耐药菌日趋增多，和工艺的改进本品又重新焕发出青春。抗菌谱：对革兰阳性菌及部分革兰阴性菌有抗菌活性。体外抗菌活性表明：对肺炎球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和卡他布兰汉菌有较强活性；对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌亦有较好的活性。用法用量：成人静滴 一日24g，严重者可增至一日8g，分24次给药。,Company Logo, 代 头 孢,代头孢菌素对革兰阳性菌的活性较代略差，对革兰阴性杆菌抗菌活性增强；主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨、关节感染和腹腔、盆腔感染。用于腹腔和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。,Company Logo,1.头孢呋辛。 除了上述应用外，还可以用于对磺胺类药物、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗。头孢呋辛同时具有注射和口服给药剂型，可以进行序贯治疗。注射给药剂型除了治疗应用外，尚可用于围手术期级切口的预防感染。2.头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯等口服制剂。 主要适用于上述感染中的轻症病例。头孢克洛是代头孢中口服应用较多的品种，常用于呼吸系统敏感菌的感染，成人与儿童均有品种上市。 头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。,Company Logo, 代 头 孢,是目前国内临床上应用最广泛的一类抗菌药物，品种多，对革兰阴性菌作用强是其特征，但各个品种其作用特点亦有所不同。适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。治疗腹腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。,Company Logo,头孢曲松除了具有较强的抗革兰阴性菌作用外，还对青霉素中介（PISP）与耐药（PRSP）的肺炎链球菌有效，可透过血脑屏障，半衰期长达8个小时，因此临床应用广泛，除了应用于敏感的革兰阴性菌的感染，还用于PISP和PRSP引起的社区获得性肺炎的治疗以及敏感菌引起的脑部感染。此药半衰期长，可以一天一次给药。头孢噻肟的作用和头孢曲松相似，但半衰期只有0.51小时，应一日多次给药。头孢他啶与头孢哌酮除了对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用外，对铜绿假单胞菌亦具有高度抗菌活性。头孢地嗪是具有免疫调节作用特征的代头孢菌素。需要注意的是第代口服头孢菌素对铜绿假单胞菌均无作用，也不宜用于其它非发酵菌的感染。,Company Logo, 代 头 孢,主要是用于抗革兰阴性菌。此类药物与代头孢比更易透过革兰阴性菌外膜，菌体内浓度高，对革兰阴性菌活性增强，特别是抗铜绿假单胞菌的活性增强。临床应用中，代头孢可用于产AmpC酶细菌的感染，而代头孢对产AmpC酶细菌的感染是无效的。,Company Logo,四、头孢类药物的副作用及其过敏反应,1.副作用： 与其他药物一样，此类药物对很多系统都可产生不良反应，在此特别强调头孢菌素的三类副作用。 代头孢菌素肾毒性的问题，特别是与氨基糖苷类或者其他具有肾毒性药物合用时，其肾毒性更易发生。 凝血系统的影响。其机制可能是：具有甲基巯基四氮唑侧链的头孢菌素在体内干扰维生素K合成和活化；广谱头孢菌素可抑制正常肠道菌群产生维生素K，影响凝血机制；7位碳原子的取代基有-COOH的头孢菌素可抑制血小板聚集，从而导致部分头孢菌素类有致出血的倾向。 戒酒硫样反应。含有甲基巯基四氮唑结构的头孢菌素，能抑制乙醛脱氢酶的活性，故用药前后一周内不宜饮酒或者含有乙醇的药物（如环孢素、氢化可的松等）并用。,Company Logo,2.过敏反应：头孢菌素比青霉素过敏反应发生率低，研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇，因-内酰胺环开列后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链（R1)为主的各异的抗原簇，这个表明各个头孢菌素之间，或者头孢菌素和青霉素之间，理论上只要侧链（R1)不同，就不会发生交叉过敏反应。,Company Logo,关于头孢菌素类过敏试验问题，国家没有统一规定，各个医院操作情况不一。禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素过敏史者。另外，头孢菌素类于青霉素类有一定的交叉过敏反应（和理论研究不一致），对于青霉素过敏的患者，应慎用头孢菌素类；发生青霉素过敏休克的患者，禁用头孢菌素类。因此，用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。有青霉素类、其他-内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本来药物。在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。,Company Logo,五、头孢类药物的在上呼吸道感染中的运用,革兰氏染色&细菌学分类。革兰氏染色法能把细菌分为两大类：采用这种染色方法，是先用龙胆紫（亦称结晶紫）来染色细菌，所有细菌都染成了紫色，然后再以革兰碘液来加强染料与菌体的结合，再用95%的酒精来脱色，有些细胞被脱色被染成红色，未脱色的细菌仍然保持紫色，不再着色，这样，凡被染成紫色（未脱色）的细菌统称为革兰阳性菌;染成红色（脱色）的称为革兰阴性菌。,Company Logo,常见的G+、G-,大多数化脓性球菌都属于革兰阳性菌，它们产生外毒素使人致病。大多数肠道菌多属于革兰阴性菌，它们产生内毒素使人致病。 革兰阳性菌（G+）：大多数化脓性球菌，葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌等。 革兰阴性菌（G-）：志贺菌、沙门菌、大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎奈瑟菌等。,Company Logo,Company Logo,急性上呼吸道感染（acute upper respiratory tract infection,URTI)是鼻腔、咽或喉部急性炎症的统称，是最常见的社区获得性感染，不同感染部位的病原学有同有异。急性上呼吸道感染约有70%80%由病毒引起。细菌感染可直接或继发于病毒感染之后发生，以溶血性链球菌多见，其次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和葡萄球菌。,Company Logo,感 染 部 位,普通感冒,中耳炎,急性细菌性咽炎及扁桃体炎,急性细菌性鼻-鼻窦炎,90%以上原发病为病毒，其中鼻病毒占60%，此外有流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等。,多为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他布兰汉球