自身免疫性疾病

第十八章 自身免疫性疾病,第一节 概述,概念：自身免疫是指机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生的免疫应答。自身免疫疾病是人体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。,特点,1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T细胞。2.自身抗体和（或）自身反应性T细胞介导对自身细胞或自身成分的适应性免疫应答，造成损伤或功能障碍。3.病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。4.易反复发作，慢性迁延。,分类,器官特异性 毒性弥漫性甲状腺肿、胰岛素依赖性糖尿病全身性（系统性） 系统性红斑狼疮,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,常见自身免疫病,第二节 自身免疫性疾病免疫损伤机制及典型疾病,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病,1.细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起2.细胞表面受体自身抗体引起3.细胞外成分自身抗体引起4.自身抗体-免疫复合物引起,1.细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起,恶性贫血： 内因子自身抗体 维生素B12吸收障碍 红细胞生成障碍药物诱导的溶血性贫血自身免疫性血小板减少性紫癜自身免疫性中性粒细胞减少症,恶性贫血，有巨卵形红细胞、多叶核嗜中性粒细胞。请比较红细胞与中央左下方的淋巴细胞的大小。,该患为特发性血小板减少性紫癜，下肢出血点。,自身免疫性中性粒细胞减少症,自身抗体引起自身细胞破坏的方式（型超敏反应）,2.细胞表面受体自身抗体引起,激动型抗受体自身抗体：毒性弥漫性甲状腺肿阻断型抗受体自身抗体：重症肌无力,重症肌无力患者双侧眼上睑下垂。,重症肌无力患者,3.细胞外成分自身抗体引起,肺出血肾炎综合症 抗型胶原自身抗体识别分布在肾脏、肺基底膜的型胶原引起肾炎、肺出血。,肺出血肾炎综合症,免疫荧光显微镜显示，肺出血肾炎综合征IgG抗体阳性，沿肾小球的基底膜呈光滑的、散在的线性荧光。,4.自身抗体-免疫复合物引起,系统性红斑狼疮（SLE） 抗DNA、组蛋白、红细胞、血小板、白细胞、凝血因子等自身抗体与自身抗原形成大量免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等部位的小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。,二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病,胰岛素依赖性糖尿病（I型糖尿病） 自身反应性T淋巴细胞持续杀伤胰岛细胞，致使胰岛素分泌不足。多发性硬化症 自身反应性T淋巴细胞浸润脑组织，引起炎性损害。,在白质上看到的是脱髓鞘的大“斑块”，斑块呈灰褐色外观，是多发性硬化症(MS)的典型表现。这些斑块导致神经系统功能短暂或逐步丧失的临床症状。,多发性硬化症患者,第三节自身免疫性疾病发生的相关因素,抗原方面的因素免疫系统方面的因素遗传方面的因素,一、抗原方面的因素,1.免疫隔离部位抗原的释放2.自身抗原的改变3.分子模拟,1.免疫隔离部位抗原的释放,免疫隔离部位：脑、睾丸、眼球、心肌、子宫其中某些抗原（隐蔽抗原）通常不进入血液和淋巴液，未接触免疫系统。在免疫系统发育过程中未诱导相应淋巴细胞克隆建立免疫耐受。在手术、外伤、感染等情况下，隐蔽抗原释入血流或淋巴液与免疫系统接触，从而发生自身免疫。如交感性眼炎。,2.自身抗原的改变,生物、物理、化学、药物等均可使自身抗原成分改变，引起自身免疫病病毒感染改变自身细胞的抗原性类风湿因子：抗自身IgG的自身抗体吸附到红细胞的药物可获得免疫原性，引起药物诱导的溶血性贫血,3.分子模拟,某些微生物的抗原与自身组织成分有共同抗原性。因此在感染这些微生物后，机体所产生的抗体或致敏淋巴细胞对有关的自身组织也可产生免疫反应。,微生物 人体组织/细胞 引起的自身免疫性疾病EB病毒 髓鞘 多发性硬化柯萨奇病毒 胰岛细胞 糖尿病化脓性链球菌 肾小球基底膜，心肌 肾小球肾炎、风湿性心脏病,二、免疫系统方面的因素,1.MHC-类分子的异常表达2.免疫忽视的打破3.调节性T细胞的功能失常4.活化诱导的细胞死亡发生障碍5.淋巴细胞的多克隆激活6.表位扩展,1.MHC-类分子的异常表达,如果非抗原提呈细胞表达高水平的MHC-类分子，就可能成为自身反应性T淋巴细胞的靶细胞。型糖尿病患者的细胞,2.免疫忽视的打破,免疫忽视：免疫系统对低水平自身抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。因此存在潜在的自身反应性淋巴细胞。下列因素可使其被打破：微生物感染 DC表达高水平协同刺激因子 提呈被免疫忽视的自身抗原 引起自身免疫性疾病多克隆刺激剂（如SAg）可激活耐受状态的T淋巴细胞 辅助B细胞活化，产生自身抗体 引起自身免疫性疾病,3.调节性T细胞的功能失常,CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制功能异常是自身免疫性疾病发生的一种原因。,4.活化诱导的细胞死亡发生障碍,AICD相关基因缺陷的个体易患自身免疫性疾病。如：Fas基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合症。,5.淋巴细胞的多克隆激活,在T细胞处于耐受的情况下，B淋巴细胞的多克隆激活可引起自身抗体的产生，这些自身抗体识别并结合自身抗原，造成人体的免疫损伤。如：G-菌、巨细胞病毒、EB病毒、HIV。,6.表位扩展,优势表位：在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位：在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。表位扩展：免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答的现象。针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆在淋巴细胞发育过程中可能未经历在骨髓或胸腺中的阴性选择，成为自身反应性淋巴细胞克隆。在自身免疫性疾病的进程中，免疫系统可不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，对自身抗原不断发动新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。,三、遗传方面的因素,1.HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关2.与自身免疫性疾病发生相关的其他基因如补体成分C1q和(或)C4基因缺陷者，易发生SLE3.性别与某些自身免疫性疾病的发生相关女性多发性硬化、SLE易感性大于男