H型高血压的临床诊疗规范

H型高血压的危害与临床诊疗规范,第一部分 H型高血压的背景第二部分 H型高血压的危害第三部分 H型高血压的临床诊疗规范第四部分 依叶的临床运用,第一部分H型高血压的背景,伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为 H型高血压Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension.,中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7,H型高血压（H-type Hypertension）,2008年公布全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008.,中美心脑血管疾病死亡率趋势比较,Stroke,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,Year,10,000,100,10,Deathsper100,000population(logscale),Heart disease,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000),50,USA,Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007),Stroke,CHD,138,54,211.1,46.6,China,传统“三高”危险因素在中美人群,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics SystemReport on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版) 2007(39),高血压 高血脂 高血糖,为什么？,患病率低于美国,中国,但脑卒中发病率高于美国！,Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153157,不同危险因素与卒中风险的强度,H型高血压：中国卒中最重要的危险因素,卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的抽样数据,高血压和高HCY具有协同作用,H型高血压,H型高血压增加血管事件风险28倍,H型高血压发生率,六大城市研究（北京，上海，南京，沈阳，哈尔滨，西安）显示：中国高血压人群75%是H型高血压。,Hu and Xu: J Chinese Intern Med 2008,Li J et al. J Peking University (Health Sciences) 2007;(39)614-618,中国高血压患者危险分层的新因素,最新版中国高血压指南明确指出：血浆同型半胱氨酸升高是高血压患者的重要危险因素 。,第二部分H型高血压的危害,同型半胱氨酸（Hcy）历史,1931年由Vigneaud首次从膀胱结石中分离得到。1955年获得了诺贝尔化学奖。1969年，McCully从病理上发现Hcy代谢酶缺陷的小孩动脉内有纤维性斑块，弹性消失。 70年代，他通过动物模型证实可Hcy导致类似血管损害。,BVTT,Hcy “二十一世纪的胆固醇”,JAMA 1995;274:1049-1057,全球38项病例对照研究荟萃分析证实：Hcy水平每升高5mol/L的冠心病风险相当于TC（总胆固醇）每升高20mg/dL的风险,高Hcy水平增加了冠心病的风险,相对危险度（%）,Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关,刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多,血浆hcy水平与II型糖尿病患者生存曲线,Circulation 2000;101:1506-1511.,多项大型流行病学研究荟萃分析血浆Hcy增加5mol/L，中风险增加59%，缺血性心脏病风险增加33%,BMJ,2002,325:1202-1206,第三部分H型高血压的临床诊疗规范,一、 H型高血压的诊断标准,依据2010版中国高血压指南确认为原发性高血压的患者，血浆Hcy水平10mol/L即可诊断为H型高血压。 为什么是10mol/L？ 第一、循证证据 第二、国内外指南,JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449,2006年美国AHA指南Hcy升高以 10umol/L为标准,我国最新版高血压指南也明确指出HCY升高的诊断标准为： 10mol/L,血同型半胱氨酸升高 （ 10mol/L ）,二、 H型高血压的规范治疗,依据指南 1、依据2010版中国高血压指南明确指出“多效固定复方制剂有利于改善综合干预的依从性和效果”。 2、严格按药品的法定适应症进行处方。依据循证 1、要长期干预达3年以上； 2、HCY的水平下降要达到基线水平的20%以上。,来自1966-2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析，结果发现长期有效干预同型半胱氨酸，可减少脑卒中风险18% (RR 0.82, 95% CI 0.68-1.00; p=0.045),同型半胱氨酸要长期干预、有效干预,Lancet 2007; 369: 1876-82,依那普利叶酸片（依叶）最新中国高血压防治指南中的小剂量多效固定复方制剂,立足中国6万人群 历经15年研发自主知识产权 二十年核心专利 相关科研成果被欧美卒中指南引用,中华高血压杂志 2011, 19: 701-743,卫生部卒中筛防技术方案原文：H型高血压治疗药物为依那普利叶酸片,卫生部文件原文表述：推荐“依那普利叶酸片”治疗H型高血压,三、H型高血压治疗常见的问题,1.为什么是ACEI与叶酸进行组方？,ACEI类有其独特的临床应用优势；ACEI类与叶酸有内在的协同机制；目前高血压药物中只有ACEI与叶酸的组合有循证证据；在众多ACEI类药物中只有依那普利与叶酸组合效果最佳。, 扩张血管 Prostacyclin NO tPA, 收缩血管 VCAM-1等 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降解,对抗血管紧张素 II作用的蛋白,内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化,缓激肽,血管紧张素II,无活性肽,血管紧张素I,-,-,ACEI,Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.,ACEI独特的RAS和KKS的双系统干预作用,引自：JNC7,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,依叶协同阻断H型高血压致病分子通路,ACEI类与叶酸相容性比较试验,ACEI类药物中，马来酸依那普利与叶酸的相容性最好（相互反应最少）,依叶充分临床前研究 安全性最佳,2.可否用降压药与叶酸单方联用,不建议，原因如下：1.没有法定适应症；2.单方联用的安全性、有效性和依从性 都比不上固定复方制剂。,依叶中的叶酸剂量属于安全范围,美国医学研究所推荐成人每天从补充剂和强化食品中摄取的叶酸应不超过1mg,更大剂量的叶酸并不能更有效减少卒中发生滥用不明剂量叶酸可能造成锌代谢失衡与肿瘤风险,400例，不同给药方案治疗降tHcy疗效随机对照比较*,循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别*,* 孙宁玲 霍勇 葛均波 等中国新药杂志2009 vol10 178-17* 毛广运，霍勇等，依叶注册临床研究,服用叶酸加依那普利与依叶降Hcy疗效有198%-256%的显著差别这与药代动力学协同吸收及生物利用度明显有关,目前市场上尚没有0.8mg剂量的叶酸。但即使同剂量的叶酸与依那普利联用，与依叶片相比疗效也有显著差异,依叶片中叶酸的溶出度明显好于叶酸单方制剂，且与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，两个主药几乎同时达到血药浓度，最大程度实现两个药物在体内的协同作用。,疗效差异1：依叶片特殊工艺带来的药代动力学变化相关,疗效差异2:特殊工艺中依那普利对叶酸稳定性和生物活性的持续保护,叶酸中的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内反应而失活。马来酸依那普利由于其分子中具有亲核和亲电子基团，有利于叶酸的稳定性。,依叶片在生产运储存及体内消化吸收过程中 均有效防止叶酸内环反应与失活,3. 降压效果不理想怎么办？,1）降压要在12个月内血压降至正常为好，要平稳降压，不能太快。VALUE研究发现3个月内血压控制达标准可以 获得更好的预防心脑血管事件的效果。2）若2个月后仍不达标，建议联合使用氢氯噻嗪或CCB。,4.部分患者咳嗽怎么办？,ACEI类的使用使缓激肽水平升高,这是咳嗽出现的最重要的因素.而缓激肽又是心血管重要的保护因素,所以这类患者可能对ACEI类药物特别敏感,有更好的血管保护作用,因此建议患者继续服用一段时间。大部分患者坚持服用一段时间后咳嗽的现象都会有所缓解,而一旦能耐受ACEI,不但获得了更佳的血管保护的效果,而且还可有降低全因死亡率10%的获益。若仍不能耐受且严重的影响了日常的生活,则建议停药。,5. 高血压患者若确诊为H型高血压，应如何换药？,单方替换方案 若患者只用单方治疗,则可以换为依叶；两联及以上替换方案 1)若联合方案中含有ACEI类药物，则优先替换ACEI类药物。 2)若联合方案中含有ARB,则首选替换ARB,替换后若血压过低可以使其它联用药品减半服用。 3)若联合方案中不含ARB,含有氢氯噻嗪的则首选氢氯噻嗪进行替换; 替换后若血压过低可以使其它联用药品减半服用。 4).当方案中不含ACEI、利尿剂和ARB时才考虑替换CCB,血压不达标考虑加氢氯噻嗪或CCB(或减半CCB)。,替换中需要注意的几个情况,H型高血压患者在换用依叶时不可避免的会出现血压波动的情况，这是正常现象，但替换时还需注意以下几点。1.高血压患者一般不会单用受体阻制剂，除非有其强适应症，这时替换要注意，不能马上撤掉受体阻制剂以防血压反跳。此时要在受体阻制剂基础上加上依叶，之后再逐渐将受体阻制剂减量，直到血压平稳。2.社区老年人较多，更要求平稳降压。根据VALUE研究，只要患者在3个月内血压控制平稳就可以获得较好的预防心脑血管疾病的结果，超过3个月预后要差一些。3个月内每2周查一次血压并调整一下药物即可。3.不主张快速降压，如12周就把血压降至正常不被提倡，要求平缓平稳降压。尤其是在老年人当中更应该注意。老年人被诊断为H型高血压建议原用药减量加依叶，然后把被替换的药品逐渐减量至最低或撤掉。,四、依叶的临床应用,依叶的临床应用,一、适应症H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（ Hcy10mol/L ）的原发性高血压。二、易患H型高血压的人群1、有卒中家族史；2、40 岁以上的男性高血压患者；3、中高危高血压患者；4、伴有各