肿瘤分子靶向治疗

恶性肿瘤分子靶向治疗Targeting therapy of cancer 肖菊香教授 西安交大一附院肿瘤内科 2009.04.20,Contents,Definition of targeting therapy,1,Classification of targeting medicine,2,Mechanism and Clinical practice,3,Conclusion,4,概念,针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 靶向治疗要求明确肿瘤细胞的靶点，才能收到预期的疗效。 不同肿瘤可以有相同的靶点，一定程度上实现了中医的“异病同治”，这是与其他抗肿瘤药物不同的根本特点。,肿瘤分子靶向治疗的发展,分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，包括：对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；DNA重组技术的进展；杂交瘤技术的广泛应用；体外大容量细胞培养技术的成功；计算机控制的生产工艺和纯化等。,肿瘤分子靶向治疗的发展,1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。,1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。,靶向治疗与传统化疗的区别,传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”。主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必重新“抬头”。,三、肿瘤分子靶向治疗策略,1.寻找新的分子靶点 包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。,作用的主要环节 作用机制或靶点 代表药物细胞增值 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275细胞凋亡 bcl2,p53,c-myc,p21,TRAIl G3139,Forminvirison信号传导通路 PKC ISIS3521，SCH66336 Ras途径：EGFR，PDGFR等 raf kinase MAPK血管生成 VEGF，PDGF，FGF，TGF 血管生成抑制因子肿瘤转移、侵袭 基质金属蛋白酶（MMP）肿瘤耐药 P-gp MRP，LRP，GST，PKC，Topoll等致病基因 抑制突变基因产物生成 修复、去除突变基因其他 端粒及端粒酶，DNA拓扑异构酶，泛素化途径调节因子,2. 设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑：与靶分子高特异结合；与靶分子结合时呈高亲合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；稳定的分子化学结构，有利于延长药物在体内的半衰期；与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等,3. 分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术正确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。,4. 个体化治疗 根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量、患者本人的愿望和肿瘤的异质性等来设计具体的多学科综合治疗方案。,使用分子靶向药物个体化治疗的几点补充：按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息，确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点，选择对患者最佳的分子靶向药物与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，就要求靶向药物必须联合其他疗法，提高疗效。,5. 科学评价疗效，进一步指导临床用药 目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，根据上述检测技术的检测结果，不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。,Contents,Definition of targeting therapy,1,Classification of targeting medicine,2,Mechanism and Clinical practice,3,Conclusion,4,Classification,小分子化合物 smart drugs,2大类,单克隆抗体monoclonalantibodies Mab,小分子化合物（Smart drugs ）,1表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂,2Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,3血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂,4多激酶抑制剂,单克隆抗体（monoclonal antibodies）,1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）,2.抗HER-2单抗：赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）,3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）,4.抗血管内皮生长因子(VEGF) 单抗：Bevacizumab（Avastin）,Contents,Definition of targeting therapy,1,Classification of targeting medicine,2,Mechanism and Clinical practice,3,Conclusion,4,Text,Text,（一）吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）,作用机制： 一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。,Iressa作用靶点,吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）,临床应用： 目前Iressa主要用于治疗NSCLC。主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹 ，患者均容易耐受。,Text,Iressa治疗NSCLC,eeeeeeee,多数非小细胞肺癌诊断时已是晚期或不能 切除 (60-70%),45%,（二）Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）,作用机制： 一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。,Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）临床应用： 已成功用于慢性髓细胞白血病（CML），试用于恶性胃肠间质瘤（GIST） 、特发性嗜酸粒细胞增多综合征，（5；12）染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血以病及恶性胶质瘤 等的治疗，均显示出良好前景。,胃肠间质瘤（GIST）,指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞并显示CD117活性的间叶细胞瘤。 所谓间质瘤是近年来新提出的概念，也叫胃肠间质瘤或胃肠道间质肿瘤。,胃肠间质瘤,STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos in metastatic GIST.,特点,（三）Endostar，恩度,作用机制： 一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。Endostar作用机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，直接阻断VEGF；能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。,（三）Endostar，恩度,临床应用： 在非小细胞肺癌的治疗中可提高生存率，且耐受性良好，已被推荐为NCCN非小细胞肺癌临床实践指南一线治疗方案用药。有资料表明endostar在SCCHN（头颈部鳞状细胞癌）的治疗中显示出良好的疗效。 本药联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的/期非小细胞肺癌患者。,（四）索拉非尼（Sorafenib多吉美 ）multikinase inhibition,作用机制： 索拉非尼是靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。可以阻断野生型和突变型 B-Raf的活性，同时阻断VEGFR和PDGFR-的活性。,Diagram,eeeeeeee,临床应用,1、治疗不能手术的晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。,临床应用,1.索拉非尼在HCC中的应用 第一个用于HCC治疗的靶向药物,索拉非尼治疗肾细胞癌疗效,大分子单克隆抗体（Mab）,1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。这种杂交瘤细胞既具有骨髓瘤细胞能大量无限生长繁殖的特性，又具有抗体形成细胞合成和分泌抗体的能力。它们是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性抗体，故称之为单抗。只要抗原能引起小鼠的抗体应答，研究者用杂交瘤技术就可获得几乎所有抗原的单抗。该项科学成就获得了1984 年的诺贝尔生理或医学奖。 单抗的出现，给人们极大的振奋。当时的纽约时报将它形容为 “对抗肿瘤的青霉素”。 单抗通过特殊的识别系统辨别出肿瘤细胞致命的信息，识别它们特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。这种选择性地摧毁肿瘤细胞而健康细胞基本不受影响的靶向治疗，为肿瘤患者的治疗带来了希望。,单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化， 从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答， 在提供有效治疗的同时减少毒副反应。,（一）西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）,作用机制： 针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。,西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）,临床应用： 单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子（EGF）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。,（二）曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）,作用机制：是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。 in HER2/neu (+ )patients: Monotherapy -Low RR (15%) Combination of Herceptin with chemotherapy -80% RR,曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）,临床应用：1998年9月美国FDA批准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的乳腺癌转移患者的治疗药物。与紫杉醇联用，可作为HER2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。,（三）利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）,作用机制： 利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。,利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）,临床应用：1997年11月美国FDA批准Rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性的B细胞性NHL。Rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效，与CHOP、MCP等化疗方案联合应用时疗效更加显著。对CLL及毛细胞性白血病，Rituximab也显示出一定的临床疗效。总体上讲，使用Rituximab是相对安全低毒，但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是10% 。,（四） Bevacizumab（ Avastin贝伐单抗）,作用机制： Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长和散播转移。,常见靶向治疗药物,Concept,Text,Text,Bevacizumab（贝伐单抗）,临床应用： 2004年2月FDA批准首个血管生成抑制剂Avastin上巿用于一线治疗晚期结直肠癌。不良反应： Bevacizumab可导致高血压等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。,Contents,Definition of targeting therapy,1,Classification of targeting medicine,2,Mechanism and Clinical practice,3,Conclusion,4,肿瘤靶向治疗的问题与展望,肿瘤分子靶向治疗虽然取得了较好的疗效，但面临更多的是挑战。正确和客观的认识分子靶向治疗的作用和地位，是临床肿瘤医生当前之要务。,1.分子靶向治疗本身的问题如何寻找新的特异性分子靶点并建立有效分子靶向药物筛选模型？如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？如何建立精确的分子靶向治疗方案和疗效评价标准并降低治疗费用？,2. 分子靶向治疗对肿瘤诊断提出新的要求 分子靶向