常用化疗药物分类作用机制和临床应用的注意事项赵峰

常用化疗药物分类作用机制和临床应用的注意事项 杨雨 赵峰,一、传统分类（根据来源和作用机制）1.烷化剂：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺等2.抗代谢类：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶等3.植物碱类：长春新碱、紫杉醇、喜树碱等4.抗生素类：丝裂霉素、阿霉素、博来霉素等5.激素类：甲地孕酮、黄体酮等类6.杂类：顺铂、达卡巴嗪、甲基苄肼等,二、化疗药的作用机制分类,1.直接破坏DNA2.间接破坏DNA3.作用于微管蛋白 4.蛋白质合成的抑制剂,1.直接破坏DNA：（1）烷化剂：有一个或多个活泼的烷基，所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲核基团烷化可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基错配，造成DNA结构和功能的损害 。（2）铂类:类似于双功能烷化剂，铂原子只有顺式才有作用，反式无效。（3）DNA嵌合类：能插入DNA的双螺旋链，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而抑制DNA、RNA合成。放线菌素D、阿霉素、柔红霉素等。,2.间接破坏DNA：（1）影响核酸合成（抗代谢药）：利用其本身化学结构与体内的核酸代谢物相似。从而竞争同一酶系，影响酶与代谢物间的正常生化反应速率，而减少或取消代谢物的生成；或以“伪”物质身份参与生化反应，生成无生物活性的产物，而阻断某一代谢，致使该合成路径受阻。如：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。（2）产生自由基引起碱基损伤和DNA链断裂。 如 ：博来霉素、丝裂霉素。（3）抑制DNA拓扑异构酶，使DNA与酶蛋白结合形成易解离的复合物趋于稳定和僵化，从而使DNA链断裂。如：伊立替康、拓扑替康等。,3.作用于微管蛋白 ：主要作用妨碍微管形成或促进分解，从而抑制有丝分裂。如：长春新碱、长春碱等。4.蛋白质合成的抑制剂：利用其本身的化学结构与氨基酸结合，以“伪”物质身份参与生化反应，生成无生物活性的产物，而抑制蛋白质合成。如：嘌呤霉素。,三、根据化疗药对细胞增殖周期及各时相不同作用分类 细胞周期：DNA合成前期（G1） DNA合成期（S） DNA合成后期（G2） 有丝分裂期（M）,1. 细胞周期非特异性药物（CCNSA）：对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。包括：烷化剂、抗生素类和激素类。其特点：呈剂量依赖性，即杀伤肿瘤的疗效和剂量成正比，推荐：大剂量间歇性给药。2. 细胞周期特异性药物（CCSA）：只对某一时相有杀伤作用的药物,主要杀伤增殖期的细胞，G0期细胞不敏感。包括抗代谢和植物类。其特点：呈时间依赖性，推荐：小剂量持续给药。,烷化剂,环磷酰胺（CTX）,氮芥衍生物，属细胞周期非特异性药物,在体内经CYP450活化后，产生具有烷化活性的磷酰胺氮芥，发挥其细胞毒作用。适应证： 恶性淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌、神 经母细胞瘤等用法：5001000mg/m2，每周1次X12次，休息24周重复。注意事项：1.CTX水溶液仅稳定2-3h，现配用。 2.大剂量应水化利尿，同时给予美司钠预防出血性 膀胱炎。,异环磷酰胺（IFO）,细胞周期非特异性药物。经肝药酶活化生成异磷酰胺氮芥，发挥其细胞毒作用 适应证：软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤等用法：1.2-2g/m2+NS 1000ml ivgtt 3-4h，连用3-5天 q3-4w 注意事项： 出血性膀胱炎（剂量限制性毒性） :美司钠与IFO 的代谢产物丙烯醛结合,发挥保护尿路作用.美司钠 解救总量/天=60%IFO用量/天，分3次（0、4、8h iv）,抗代谢类药物,叶酸类似物，竞争性与二氢叶酸还原酶结合，阻止其还原为四氢叶酸，导致合成所需的还原型叶酸不足，间接影响DNA合成。适应证：急性白血病、绒毛膜癌、乳腺癌等用法： 10mg/m2 + NS 3-5ml im q2w 20-30 mg/m2 + 5%GS500ml ivgtt qw 鞘内注射剂量10-15mg 每周 12次注意事项：1、剂量限制性毒性：骨髓抑制和黏膜炎 2 、大剂量MTX解救（100倍常规剂量：20mg/kg或1.0g/次） CF解救:MTX结束后24小时开始， CF 6-15mg/m2 iv/im q6hX12次，至MTX浓度 6.5.,甲氨蝶呤（MTX）,5-FU活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FDUMP）与TS和CH2FH4形成不易分离的三联复合物，抑制TS酶，干扰脱氧胸腺嘧啶核苷酸，影响DNA合成。 适应证：胃癌、结直肠癌、乳腺癌等用法: Folfox4:L-OHP 85 mg/m2 ivgtt D1+LV 200mg/m2 ivgtt D1,2 +5-fu 400mg/m2 bolus D1,2+ 600mg/m2 civ22h D1,2 q2w Folfox6: L-OHP 100 mg/m2 ivgtt D1 +LV 400mg/m2 ivgtt D1 +5-fu 400mg/m2 bolus D1+2400-3000mg/m2 civ46h q2w Folfox 7: L-OHP 130 mg/m2 ivgtt D1 +LV 400mg/m2 ivgtt D1 +5-fu 2400mg/m2 civ 46h ivgtt q2w FOLFIRI:CPT-11 180mg/m2+ LV 200mg/m2 ivgtt D1+5-fu 400mg/m2 bolus D1+2400-3000mg/m2 civ46h q2w注意事项：5-FU为周期特异性药物，适合缓慢长时间用药, 静脉使用与5%GS 配伍，如腹腔化疗用NS.,氟尿嘧啶 （5-FU）,卡培他滨 CAP商品名：希罗达 本身无细胞毒性，在肝脏和肿瘤组织的一系列酶作用下生成中间体,最后通过胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化，转化为5-FU后起作用。适应证：晚期乳腺癌、结直肠癌、胃癌等单药：2500mg/m2 分2次口服 X14天 q3w联合：18002500mg/m2 分2次口服 X14天 q3w注意事项：饭后半小时服用，注意腹泻及手足综合征,替吉奥 S-1,一种复方制剂，由替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾按1:0.4:1的摩尔比组成。替加氟是5-Fu的前体药物;吉美嘧啶能够抑制DPD酶（二氢嘧啶脱氢酶）的活性从而抑制替加氟分解,增加5-Fu浓度；奥替拉西钾对5-Fu的代谢酶选择性抑制，消化道浓度高于肿瘤和血清，降低5-Fu毒性的作用。 适应证：晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移 性乳腺癌和胰腺癌等单药：体表面积1.5m2 60mg bid X28天 q6w联合用药： 80mg/m2 d 分早晚两次饭后口服 X1421天 q45w,吉西他滨 GEM,嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物作用于G1/S期，进入体内活化后的物质与三磷酸脱氧胞苷竞争，抑制DNA多聚酶从而抑制DNA合成，并抑制核苷酸还原酶，减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效作用。 适应证：膀胱癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等 用法： GEM: 800 1250mg/m2 ivgtt d1,8 q3w GEM: 1000mg/m2 ivgtt d1,8 , 15 q4w注意事项：1. 一般用盐水溶解，用100ml或250ml的溶液30分 钟或40分钟滴完。延长药物滴注时间和增加用药频 率可增加药物毒性。 2.临床中过敏反应较常见，以皮疹常见。,抗生素类,阿霉素ADM,ADM嵌入DNA的相邻碱基对，使DNA链裂解，阻碍DNA及RNA的合成。在酶的作用下还原为半醌自由基,与氧反应形成氧自由基，与心脏毒性有关。适应证：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤等单药： 50-60mg/m2 iv q3w联合用药：40-50mg/m2 iv q3w NS和5%GS配伍均可，推注浓度：1-2mg/ml,给药速度5ml/min 注意事项：1.心脏毒性：化疗前必须心电图检查。 总剂量不宜 超过450mg/。在纵膈和胸腔放疗期间不宜使用， 既往接受过纵膈放疗者应减量。 2.防止外渗，外渗可致组织溃疡、坏死，最好中心 静脉给药。应告诉患者尿液可变成红色。,表阿霉素( EPI),EPI嵌入DNA的相邻碱基对，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，抑制DNA及RNA的合成。骨髓抑制和心脏毒性低于ADM.适应证：乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤等单药： EPI:6090mg/m2 IV q3w 联合 ：EPI:50-60mg/m2 IV q3w NS和5%GS配伍均可，浓度：30min，否则引起低血压。 2.不能与GS混合，不稳定; 防止外渗。,依托泊甙 VP-16,伊立替康CPT-11,为DNA拓扑异构酶抑制剂，与Topo-DNA形成的复合物结合，稳定此复合物，使断裂的DNA单链不能重新接合，阻止DNA复制及RNA合成。适应证：晚期大肠癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等单药： 300350mg/m2 ivgtt q3w联合用药： 180 mg/m2 ivgtt q2w 60 mg/m2 每周1次3次 q4w 静脉滴注30-90分钟注意事项：1.胆碱能综合征：早发性腹泻、多汗、唾液分泌增多 视物模糊等。多在24h内出现,给予阿托品 0.25mg ih 2.延迟性腹泻：用药后24h出现，中位时间为用药 后第5天，平均持续4天。易蒙停（首剂4mg，后 2mg q2h水样便后继续12h，最长用药时间48h）,紫杉醇 PTX,特异性地结合到小管的位上，导致微管聚合成团块和束状使其稳定，抑制微管网的正常重组。亦可诱导肿瘤坏死因子基因的表达。对G2和M期细胞敏感。适应证：卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、子宫内膜癌、 膀胱癌、黑色素瘤、前列腺癌等单药：135-200mg/m2 ivgtt 3h q3W联合：135-175mg/m2 ivgtt 3h q3W NS或5%GS500ml 配伍注意事项 1.必须用玻璃瓶来配，不能用塑料瓶和塑料管。 2.为预防过敏反应，用药前12小时和6小时口服地塞 米松1020mg，在静脉滴注前3060分钟口服或肌内 注射苯海拉明50mg，静脉注射H2受体拮抗剂西米替 丁300mg或雷尼替丁50mg。 3.给药期间尤其输注开始的15分钟内应密切观察有无 过敏反应。 给药期间尤其输注开始的15分钟内应密切观察有无过敏反应。,多西紫杉醇 TXT,半合成的紫杉碱类药物，其作用机制与紫杉醇相同，稳定微管作用是紫杉醇的2倍。周期特异性药物，将细胞阻断于M期。适应证：抗瘤谱与紫杉醇相同用法：单药 75100mg/m2 ivgtt 1hr q3w 联合6075mg/m2 ivgtt 1hr q3w ； 周方案：3545mg/m2 iivgtt 1hr 每周1次 3周 q4w 5%GS或NS配伍，浓度0.30.9mg/ml 注意事项：为了预防液体潴留综合征和过敏反应，应在使用 TXT前一天开始口服地塞米松8mg，Q12小时，3天,杂类,顺铂 DDP,细胞周期非特异性药物，为铂的金属络合物（杂类），与DNA链上的碱基作用，改变其正常模板的功能，引起DNA复制障碍，抑制癌细胞分裂。 适应证：肺癌、头颈部肿瘤、上消化道肿瘤、卵巢癌等 联合用药：6080 mg/m2 分次使用 q3w NS 500m 配伍 2hr滴完 注意事项: 1.大剂量顺铂：80-120mg/m2,此剂量必须正规水化和 利尿，以免造成肾毒性，每次给药50mg/m2以上 也应给予正规水分利尿。 2.不良反应主要为消化道反应、肾脏毒性、骨髓抑制 及听神经毒性，注意患者有无耳鸣，并及时停药观察。,卡铂 CBP,CBP本品为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。适应证：卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌等用法：通常按AUC计算剂量，常用AUC是46，通常取5。 卡铂（mg）=AUC（mg/ml/min）肌酐清除率（ml/min）+25 男性肌酐清除率（ml/min）140年龄（岁）体重（Kg） 1.23血清肌酐（mol/L） 女性肌酐清除率（ml/min）男性肌酐清除率（ml/min）0.85注意事项：5%GS内稳定， 250500ml 配伍。,草酸铂 L-OHP,奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。适应证：结直肠癌，卵巢癌等用法： 130mg/m2 ivgtt q3w 8085mg/m2 ivgtt q2w 5%GS 500ml配伍 滴注2h 注意事项：1.不与氯化和物同用，在其输液前后应输葡萄糖溶 液。禁止与碱性溶液配伍输注；在配置药液及输注 时应避免接触铝制品。 2.神经毒性和寒冷有关，应用中严禁用冷水洗漱和 进冷食，注意保暖。,常见化疗药使用顺序,MTX 5-Fu 序贯性抑制DNA合成MTX CF 对抗MTX的毒性PTX DDP/CBP/奈达铂/奥沙利铂PTX 5-FUADM/EPI PTX/TXTNVB 5-fu/UFT，NVB 24h后 GEMVLB DDP GEM 4h后 DDP EPI GEM,VCR MTX VCR可减低MTX从细胞外流，使细胞内MTX浓度升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-Fu CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成的三联复合物，从而加强了5-FU作用IFO DDP减少IFO的毒性DDP/奥沙利铂 5-Fu DDP可导致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用,Topotecan GEM GEM PTX/TXT 但不能同时给药，可产生拮抗作用。ADM-PTX 24h-48h 后GEM ，而ADM-PTX 48h GEM ，使细胞停滞到G1-S期，易受到药物杀伤。 PTX IFO IFO DDP托泊替康 DDPVP-16 PTX, 二者同时应用则产生拮抗作用。VP-16 DDPCPT-11 VP-16,细胞内化学疗法药物/抗肿瘤药（L01）纺锤体毒素/有丝分裂抑制剂（有丝分裂期）阻止微管结合长春花属生物碱（长春花碱#、长春新碱#、长春氟宁、长春地辛、长春瑞滨）阻止微管分开紫杉烷类（卡巴他赛、多西他赛#、拉罗他赛、奥他赛、紫杉醇#、替司他赛）埃博霉素类（伊沙匹隆）DNA复制抑制剂DNA前体/抗代谢物（S期）抗叶酸剂二氢叶酸还原酶抑制剂（氨基蝶呤、氨甲蝶呤#、培美曲塞、普拉曲沙）胸苷酸合成酶抑制剂（雷替曲塞、培美曲塞）嘌呤类似物腺苷脱氨酶抑制剂（喷司他丁）卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂（克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、奈拉滨）硫嘌呤类（硫鸟嘌呤#、巯嘌呤#）嘧啶类似物胸苷酸合成酶抑制剂（5-氟尿嘧啶#、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷）聚合酶链式反应抑制剂（阿糖胞苷#）核糖核苷酸还原酶抑制剂（吉西他滨）DNA甲基化抑制剂（阿扎胞苷、地西他滨）脱氧核糖核苷酸核糖核苷酸还原酶抑制剂（羟基脲）拓扑异构酶抑制剂（S期）拓扑异构酶I喜树生物碱（喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、贝洛替康）拓扑异构酶II鬼臼生物碱（依托泊苷、替尼泊苷）拓扑异构酶II+DNA嵌入蒽环类药物（阿柔比星、