科室会-心血管2014

第3代磺脲-亚莫利 的心血管安全性,Elizabeth L.M. Barr, et al. Circulation 2007;116;151-157,心血管疾病死亡的累计发生率,已知的糖尿病HR2.6（1.44.7）,新诊断的糖尿病HR1.8（0.9-3.6）,空腹血糖受损,葡萄糖耐量降低,正常葡萄糖耐量,时间（年）,血糖异常增加心血管死亡风险,澳大利亚糖尿病、肥胖及生活方式研究(AusDiab)：血糖异常增加心血管疾病死亡风险,自1999-2000年10,428人参与澳大利亚糖尿病、肥胖和生活方式研究（ AusDiab ），确定他们的糖耐量状态。平均随访5.2年，探讨空腹血糖受损、糖耐量受损是否增加全因死亡和心血管疾病死亡的风险。,心血管并发症是糖尿病患者最主要致死原因,Mcewen LN, et al. Diabetes Care.2006; 29(2):247253.,TRIAD研究 (n=540),数据来自将糖尿病研究转化为行动研究的一项多中心前瞻性观察研究，共纳入11,927例受试者。,糖尿病患者,46% 糖尿病患者死于心脑血管疾病,Antonio Ceriello ,ATVB. 2004;24:816,高血糖通过氧化应激造成内皮细胞损伤、加速动脉粥样硬化进程，增加心血管事件的发生,Garber AJ,et al.EndocrPract.2013,19:327-36.,常用口服降糖药对心血管的影响,2013AACE指南： SU对心血管风险的影响没有定论,UKPDS 及10年随访证实严格的血糖控制降低远期并发症及死亡风险,1.UKPDS Group. Lancet 1998;352:837853.2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.,严格的血糖控制（HbA1c 7.0%）后相对风险下降幅度,UKPDS研究始于1977年，共纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者，分组后分别接受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制，同时所有患者接受血压干预。自1997年干预期结束后，研究中所有生存的患者进入为期10年的试验后监测项目，主要观察停止强化降糖治疗后HbA1c水平的变化及早期改善血糖控制对微血管和大血管转归的长期影响。,Riveline研究发现：磺脲类强化治疗没有增加心血管事件，亚莫利的影响为中性,与常规治疗相比，接受磺脲类药物强化血糖控制的2型糖尿病患者，未增加死亡风险、心肌梗死或其它心血管事件 关于治疗组的其他药物，如亚莫利或格列齐特，它们与SUR2的相互作用小于格列苯脲。 仅亚莫利进行了对心脏急性作用的人体研究，结果似乎是中性的。,Riveline JP,et al.Diabetes Metab 2003;29:207-22,在伴有冠心病的人群中亚莫利全因死亡风险与二甲双胍相当,Pantalone KM, et al.Diabetes Obes Metab. 2012 ;14(9):803-809.,研究者建议,对于伴有冠心病病史的T2DM患者,磺脲类中优选亚莫利治疗,一项回顾性队列研究，分析了23915例T2DM患者的数据，其中2721例伴CAD，给予1216例初始接受 二甲双胍单药治疗，580例接受格列苯脲，584例接受格列吡嗪，341例接受亚莫利结果显示：伴CAD的亚组，亚莫利的全因死亡风险与二甲双胍无差异,*P=0.002* * P=0.001* * * P0.0001,有研究显示：不同的磺脲类，有不同的死亡率亚莫利的死亡率最低,在一项2,002例门诊患者的观察性队列研究，696例联合促分泌剂和双胍类药物治疗的患者中，联合格列本脲每年的死亡率（8.7%）高于瑞格列奈（3.1%，P=0.002）、格列齐特（2.1%，P=0.001）和亚莫利（0.4%，P0.0001）。,Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 2006 Nov-Dec;22(6):477-82.,磺脲类对心血管风险的影响到底是怎样的？是否不同的磺脲类有不同的心血管风险？,2012ADA/EASD指南，明确指出：磺脲可能影响心肌缺血预适应,第3代磺脲亚莫利是否影响心肌缺血预处理？,针对冠心病患者的缺血预适应研究设计,研究目的：比较亚莫利和格列本脲对缺血预适应现象的影响研究设计：双盲、安慰剂对照研究。较大冠状动脉狭窄的患者行球囊成形术，建立冠状动脉闭塞模型。,45例择期行单纯性冠状动脉血管成形术的稳定型冠心病患者,亚莫利 (n = 15) (相当于 4 mg 口服),筛选*（扩张1）,格列本脲 (n = 15) (相当于 10mg 口服),安慰剂 (n = 15) (生理盐水),基线（扩张2）,给药后（扩张3）,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,*入选标准：年龄为20-70岁；无糖尿病病史；空腹血糖低于6.6mmol /L（120mg/dl）；单侧或双侧冠状动脉狭窄程度超过或等于70%,记录冠状动脉内心电图和血管闭塞时发生心绞痛的时间，定量评估每组的心肌缺血,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,一项双盲、安慰剂、对照研究，纳入45例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录ST段变化以评估心肌缺血的程度。所有患者术中扩张3次。第2次扩张为基线值（治疗前）；随机给予亚莫利1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰剂治疗后行第3次扩张（治疗后）。ST段下降幅度的减少代表存在缺血预适应 。,亚莫利组平均ST段改变下降34%，与安慰剂（35%）相似，没有影响缺血预适应,研究结果显示：亚莫利不抑制心肌缺血预适应，而格列本脲抑制心肌缺血预适应,34%,35%,亚莫利促泌作用的分子机制,Davis SN.J Diabetes Complications. 2004 ;18(6):367-76.,基础状态,KATP通道,KATP通道关闭,亚莫利作用下,分泌作用,胰岛素分泌,基础状态下胰岛细胞膜上的KATP通道成开放状态,亚莫利与细胞膜上的SUR1结合，关闭KATP通道，开放Ca通道，使细胞膜去极化,胰岛素分泌增加,亚莫利不影响缺血预适应的分子机制：不影响线粒体K通道,不影响心肌缺血预适应,格列苯脲,基础状态,缺血预适应状态,磺脲作用,亚莫利,心肌细胞,基础状态下心肌细胞线粒体的KATP通道为关闭状态,缺血预适应状态下KATP通道开放,亚莫利不影响心肌细胞线粒体的KATP通道，不影响缺血预适应,格列苯脲与心肌细胞的SUR2受体结合，关闭了线粒体上的KATP