EGFR突变患者全程管理

EGFR基因敏感突变NSCLC的全程化管理,内容,内容,今天的肺癌治疗已经不是20年的肺癌治疗,Reck M, et al. Lancet 2013; 382:709-719.,近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2008年,不区分组织学类型,优先考虑体力状态,没有持续或换药维持治疗的推荐,一线治疗没有EGFR-TKI,没有EGFR基因突变检测的推荐,近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2011年,无论腺癌鳞癌均推荐先检测EGFR基因突变,组织学类型取代体力状态,化疗期间检出突变应开始EGFR-TKI治疗,EGFR基因突变患者优选EGFR-TKI,近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2015年,应尽可能先检测EGFR与ALK基因,确定组织学类型前优先考虑能否检测基因,EGFR/ALK阴性应考虑ROS检测,多重/新一代测序方法得到推荐,根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期生存,Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),TKI与化疗的联合应用能够带来更长的OS,OPTIMAL研究OS分析,对于EGFR突变阳性患者，在TKI的基础上加上化疗能够有更长的OS,当“带瘤生存”的概念逐渐成为现实，更需要对每一位晚期NSCLC患者采取全程化管理,Mok TS, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1081-1088.,内容,八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,后续治疗的不均衡可能是OS无差异的重要原因,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低,LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6后续治疗均衡,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等,LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6合并分析：OS,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者显著延长生活质量维持时间,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,无恶化率,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线EGFR-TKI,二线化疗,(3线),一线化疗,二线EGFR TKI,一线 EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(3线),一线化疗,快速进展,TORCH研究显示，部分患者丧失后续TKI治疗机会,C。Gridelli 2010 ASCO,15位患者非进展性死亡,21位患者非进展性死亡,82位患者非进展性删失,40位患者非进展性删失,72位患者未接受二线TKI治疗,133位患者未接受二线化疗,EGFR-TKI一线治疗EGFR基因突变人群的毒性,Rossi A, et al. Cancer Treat Review 2013; 39:489-497.,EGFR-TKI是EGFR基因突变人群一线治疗的理想药物,有可发现靶人群的能力高度的抗肿瘤活性癌症症状控制并改善生活质量没有短期副反应且长期毒性可逆给药方便生存获益成本效益优势,Rossi A, et al. Cancer Treat Review 2013; 39:489-497.,ICOGEN：探索性终点EGFR基因突变突变型亚组：凯美纳组的中位PFS长于吉非替尼组,7.8月,5.3月,47%,Shi YK, et al. Lancet Oncol 2013 Sep; 14(10):953-61,凯美纳一线治疗EGFR基因突变患者的PFS/OS显著长于突变状态未知患者,HR=0.21*95%CI:0.05-0.97P=0.046,*多变量分析,一项评估凯美纳作为一线或二线治疗中国晚期NSCLC患者的回顾性研究，总共连续入组82例患者，其中一线治疗24例，二线治疗58例,HR=0.27*95%CI:0.10-0.87P=0.032,TKIs二、三线治疗EGFR+患者缓解率比较,Thatcher et al. JCO 2009; Maemondo et al. NEJM 2010; Shepherd NEJM 2005;Douillard JY et al. JCO 2009; Shi YK et al. Lancet Oncol 2013,埃克替尼正在开展的研究（ CONVINCE ）EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持,PD,R,4X培美曲塞+顺铂,凯美纳 125mg tid,培美曲塞维持,初治晚期B/NSCLC年龄18-75岁预期生存 12周WHO PS 0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变,1:1,治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测,PD,PI：石远凯教授,*培美曲塞500mg/m2 d1，顺铂75mg/m2 d1，21天一周期,中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)推荐凯美纳一线治疗EGFR基因敏感突变患者,晚期NSCLC患者的药物治疗一线药物治疗。含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲赛和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI,非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物,内容,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1,EGFR-TKI治疗失败后的全程管理,Yang JJ,et al. Lung Cancer 2013; 79(1):33-39.,临床实践,Yang JJ,et al. Lung Cancer 2013; 79(1):33-39.,IMPRESS研究设计,随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,PFS (主要终点，ITT),Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,OS (ITT; 33%成熟度),Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,ASPIRATION：研究设计,ASPIRATION：PD后持续厄洛替尼延长PFS,93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗,EGFR-TKI获得性耐药机制,T790M突变（占50-60%） - EGFR基因20号外显子，即酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代,形成位阻效应，影响了EGFR-TKI预期靶点的结合c-MET扩增 - c-MET基因扩增激活ErbB3-p13k信号途径，使得肿瘤细胞可以绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通过细胞膜上的c-MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路，从而逃避TKI药物的杀伤作用其他机制 肿瘤微环境改变，如上皮细胞-间质转化(EMT)等 EGFR旁路信号通路的激活,EGFR基因敏感突变NSCLC的全程化管理：