药品注册相关法规的进展及其对药品注册的影响解读

药品注册相关法规的进展及其对药品注册的影响解读2016.10 杭州,主要内容,一、我国药品注册法规体系简介二、药监新政的相关注册法规的最新进展三、新版注册管理办法和新分类的影响解读四、关于优先审评的相关问题解读五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读六、药品补充申请的法规要求及审核要点七、药品再注册的法规要求及审核要点,2,一、我国药品注册法规体系简介,药品注册相关法规依据上位法：中华人民共和国药品管理法（1984年9月20日人大会通过颁布；后于2001年2月28日、2015年4月24日分别进行了两次修订）； 中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院令第360号）； 自2002年9月15日起施行； 现行版药品注册管理办法（局令第28号）：2007年7月10日公布，自2007年10月1日起施行；国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发201544号）（2015年8月18日发布），简称44号文； 2016年版药品注册管理办法（征求意见稿）；,3,一、我国药品注册法规体系简介,4,一、我国药品注册法规体系简介,5,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,2015年- 2016年至今：药监新政密集出台，对药品的研发、注册、生产、销售，以及医药行业的格局和发展都产生了巨大而深远的影响。相关的重要法规文件简单梳理如下 ： 药品上市许可持有人制度试点 仿制药一致性评价 优先审评审批 化学药品注册分类 生物等效性试验备案管理 药物临床试验核查 辅料药包材关联审评,6,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（1）CFDA关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）2015年05月27日发布。,根据新政，一个新药的注册成本将是以前的17.83倍。,7,（2）CFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）2015年07月22日发布（7.22医药界惨案）。 表明核查中被发现临床实验数据不真实的相关申请人将受到3年内不能申请的惩罚，而药物临床试验机构存在弄虚作假的则被吊销资格。CFDA用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”四个最严来作为此次自查核查的要求。在短短34天时间内，自查核查品种清单公布的1622个受理号相关品种的企业必须完善临床数据资料，不真实、不完整、不合规的临床试验数据将通过企业自查、省局复查、CFDA飞检的层层核查，难以遁形。拨乱反正，从药物研发和临床试验的源头上保障药品安全、有效，同时控制药品申报数量。,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,8,7.22惨案将1622个申报生产的注册品种推向深渊：截止到2016年7月22日（7.22周年祭）：核查申请 ： 1622个注册申请注册申请主动撤回： 1193个注册申请免临床的注册申请 ： 193个注册申请不予批准的注册申请： 30个注册申请85%的注册申请已经在本次核查中落马；还有206个品种尚待核查，命悬一线，前景叵测！,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,9,（3）CFDA关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号） 2015年07月31日 发布 提高仿制药审批标准。按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。 严惩注册申报造假行为。黑名单制度。 严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批。儿童药除外 生物等效性试验由审批制改为备案制。 加快临床急需药品的审批。 积压的同品种实行集中审评。 适时发布限制审批仿制药品种目录 规范药品注册复审工作,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,10,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,可能出台该目录的目的是引导申请人理性申报。 可能列入目录的品种范围为：（1）市场供大于求的品种 具有相同API，已有批准文号数量超过*个或正在申报审评超过*个的品种。 例如：胸腺肽注射液、奥扎格雷钠注射液（2）活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种 适应症宽泛、缺乏规范的循证医学研究数据的品种 例如：豆腐果苷片、炎琥宁及其制剂、果糖/转化糖注射液（3）安全性存在风险的品种 多组分生化药注射剂：如曲克芦丁脑蛋白水解物注射液 中西药复方注射剂：如银杏达莫注射液 明确安全性问题的品种：如丁咯地尔片、葛根素注射液（4）剂型或规格不合理的品种 例如：注射用氯化钾（剂型）、苯磺酸氨氯地平滴丸（剂型）； 缬沙坦片（40mg规格，低于说明书中的最低用量）,关于限制审批仿制药品种目录,11,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（4）国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发201544号）2015年08月18日发布 提高药品审批标准； 推进仿制药质量一致性评价； 加快创新药审评审批。对创新药实行特殊审评审批制度。加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。加快临床急需新药的审评审批； 开展药品上市许可持有人制度试点。,12,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（5）CFDA关于药品注册审评审批若干政策的公告（2015年第230号） 2015年11月11日发布提高仿制药审批标准：未通过一致性评价注销药品批准文号； 规范改良型新药的审评审批：对改变剂型、酸根/碱基和给药途径等的申请，需证明其创新性且临床价值与原品种比有明显优势。仿制药BE试验由审批制改为备案制。 实行同品种集中审评加快临床急需等药品的审批（1）防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请；（2）儿药申请；（3）列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请；（4）使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请；严惩临床试验数据造假行为,13,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（6）总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（食药监药化管201619号）2016年02月26日 发布（一）具有明显临床价值，符合下列情形之一的药品注册申请： 1未在中国境内外上市销售的创新药注册申请。2转移到中国境内生产的创新药注册申请。3使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请。4专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。5申请人在美国、欧盟同步申请并获准开展临床试验的新药临床试验申请；6在重大疾病防治中具有清晰的临床定位的中药注册申请。7列入科技重大专项或国家重点研发计划的新药注册申请。（二）防治下列疾病且具有明显临床优势的药品注册申请：1艾滋病；2肺结核；3病毒性肝炎；4罕见病；5恶性肿瘤；6儿童用药品； 7老年人特有和多发的疾病。,14,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（7）总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号），2016年03月09日 发布。 新药：新药的定义由现在的“未在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，即“全球新”。新药中增加了改良型新药的定义，即把原来的改盐、改剂型、改途径、新复方等类型划归为“改良”，要求具有明显的临床优势。 仿制药：仿制药的定义由现行的“仿制已有国家药品标准的原料药或者制剂”调整为“仿制与原研药品的质量和疗效一致的药品”；以原研产品是否在国内上市来区分新3类和新4类。,15,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（8）国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发20168号）2016年03月05日 发布（之前于2015年11月18日发布征求意见稿）化药新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。,16,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（9）国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知（国办发201641号）2016年06月06日 发布在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省（市）开展药品上市许可持有人制度试点（一）本方案实施后批准上市的新药。（二）按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。（三）本方案实施前已批准上市的部分药品。具体包括：1.通过质量和疗效一致性评价的药品；2.试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。,17,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,其他重要的文件（征求意见稿，尚未正式发布）（1）总局办公厅公开征求关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）意见 （2016年05月12日发布）（2）总局办公厅公开征求药品注册管理办法（修订稿）意见（2016年07月25日 发布）,18,二、药监新政的相关注册法规的最新进展,（3）总局办公厅公开征求关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）的意见（2016年08月11日发布）2016年8月11日起，生产企业应对批准上市药品的生产工艺（中药为制法）开展自查。自查内容为药品的实际生产工艺与报批准的工艺是否一致。应于2016年10月1日前完成自查并报送省局。 经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作；未按时完成的应停止生产。2016年11月1日起，CFDA将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与批准生产工艺不一致的，其所生产的药品按假药论处。,19,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,1、适用范围：现行版（28号令）：在中华人民共和国境内申请药物临床试验、药品生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理。征求意见稿：在中华人民共和国境内从事药品注册及其监督管理。 变化：将办法明确分为两部分，注册及其监督管理。,（一）新版注册管理办法（征求意见稿）,20,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,2、药品注册的定义： 28号令：是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。，药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请征求意见稿：是指依照法定程序和相关要求，药品注册申请人提出药品注册申请，食品药品监督管理部门对拟上市药品的安全性、有效性、质量可控性等进行综合性评价，作出行政许可决定的过程。 ，药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。变化： 1、从提出申请到做出行政许可决定。 2、注册申请按照药品所处“生命周期” 的不同阶段进行划分。,21,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,3、申请人： 28号令：药品注册申请人，是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。，境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。 征求意见稿：申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。 ， 境外合法制药厂商办理药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。 变化：境内申请人不再强调“机构”，基本按照上市许可持有人试点中的规定来定义。,22,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,4、监管部门： 28号令： 国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。，附则第一百七十二条本办法规定由省、自治区、直辖市药品监督管理部门承担的受理、补充申请的审批、再注册的审批，均属国家食品药品监督管理局委托事项。国家食品药品监督管理局还可以委托省、自治区、直辖市药品监督管理部门承担药品注册事项的其他技术审评或者审批工作。征求意见稿： 国家食品药品监督管理总局主管全国药品注册管理，省、自治区、直辖市食品药品监管部门依法承担行政区域内药品注册相关事项的监督管理，并承担食品药品监管总局委托的药品注册事项。 ，食品药品监管总局制定药物研究技术指导原则和药品注册指南，加强沟通与交流，指导药品研发与药品注册活动。,23,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,5、对创新药的政策： 28号令：国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。征求意见稿：鼓励以临床价值为导向的药物创新，对依法需要加快审评的药物优先审评。变化：强调以临床价值为导向。,24,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,6、第二章：基本要求征求意见稿：对国家局、省局、药品审评机构、申请人的职责和要求进行了细化和明确，明确了审评审批的依据和机制。增加的最主要内容： 药品审评：明确药审的原则为“透明、清晰、一致和可预见性” 食品药品监管总局根据临床需求和药品特点设立优先审评制度； 建立基于风险的技术审评、现场检查和注册检验制度； 建立沟通交流制度，明确关于药审进展信息的定期公布； 省级以上食品药品监管部门建立专家咨询制度 ，增加对于专家咨询会意见作为技术审评结论的重要参考； 建立争议解决机制；,25,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,7、总体结构,26,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,8、不予批准情况 征求意见稿征：第九十条中的（一）-（五）、（十一）-（十二）与28号令中第一百五十四条的（一）-（七）相同；新增如下： （六）对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请人无法证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势，改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外；（七）与国内已上市生物制品结构不完全相同，或者改变其临床特性、制剂特性、细胞基质等的药品注册申请，申请人无法证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势；（八）已有同类产品在国内上市的生物制品其注册标准综合评估低于已上市产品的；（九）中药新药处方药味中含濒危药材，无法保证资源可持续利用的；（十）按照中华人民共和国药品管理法的规定应当撤销药品批准证明文件的；（十三）其他不符合风险与受益评价要求的情形（原28号令表述为：法律法规规定的不应当批准的其他情形）；,27,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,9、小结 28号令重程序，例如新药、仿制药、进口药品、非处方药、补充申请、再注册各章节，均是按照申请、审评审批的程序及各步骤的涉及的定义、要求撰写的。优点是非常清晰，但是难免陷于僵化。征求意见稿，重点描述注册和监管各环节的要求及相应的各部门和申请人的职责，起到“规范” 的作用，最大的修改之处在于对于药品审评相关工作的细化和进一步明确。其他例如程序性的、药品的分类、申报资料的要求等需要进行实操性的内容，通过制定指导原则和指南，“指导药品研发与药品注册活动”比较灵活、宏观。 因此，此次删减的主要内容是关于药品注册流程的定义和条块式规定。,28,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,（二）药品新注册分类对研发和注册的影响,29,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,1、对原3类药的影响： 3类药的地位有所下降，前景堪忧：3类药（原3类、现3类）从新药变为了仿制药，其临床要求目前仍不明确，“BE+国际公认的临床研究”，临床研究的工作和难度可能会加大，但监测期却没有了。这对3类药的研发有较大冲击，会对我国患者对新产品获得及时性产生影响。 业界对3类药物研发的热情有所下降，在国外已上市新产品的国内引入周期可能会延长。 虽然3类药没有设定监测期，但如果原研产品还没有在国内上市的情况下，可能仍然会存在事实监测期（企业A的产品在进行了必要的临床研究/BE研究在国内上市后，B企业的同产品不能因为A企业的产品上市而变为4类药，仍然需要进行临床/BE研究）。如果原研未进口，则不会造成大量的仿制一拥而上。,30,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,2、对仿制药的影响： 仿制药定义为：仿制已上市原研药品的药品。 原研药品的地位前所未有的提高。 如果已上市药品的原研药品无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。 对于仿制药而言，最重要的不是原研，而是“参比制剂”。我国是仿制药大国，80%90%的药物都是仿制药，提高我国仿制药的研发水平和质量对于保障我国患者的用药的可获得性具有重要的现实意义。而要想规范中国的仿制药体系，不建立规范的“参比制剂体系”就是一句空话。 今后仿制药的开发难度加大。其中原因之一就是原研产品的获得性问题。,31,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,3、对改良型新药的影响： 改良型新药的定义中要求具有明显的临床优势，这是全世界都没有的要求。基本阻断了中国本土企业对于剂型创新的道路，将不可能产生微创新的产品。很多产品有优势（药学优势，如稳定性提高），但也很难做出临床优势来。 搭建能够做出临床优势的改良型新药技术平台非常重要！ 儿药平台,32,三、新版注册管理办法和新分类的影响解读,（4）对创新药的影响： 国家鼓励创新，给予政策优惠；很多企业加大了创新药的研发力度。政策导向是鼓励创新药、限制和控制仿制药。对创新的鼓励力度加大，很可能会导致我国创新药的蜂拥而上。创新药的投资是热点，也会因此带动我国创新药水平的提高，缩小与国际创新药发展的差距；创新药的研究需要基础研究的支持。但在国内基础研究跟不上、不到位的前提下，短期出现大量的安全性和有效性存疑的所谓“创新药”（很多是me-too药，或国外大公司的弃药），占用大量的资金和人力物力，但不一定能够产生国际领先的创新药！,33,四、关于优先审评的相关问题解读,国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发201544号）2015年8月18日发布 简称44号文“鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评”；总局关于药品注册审评审批若干政策的公告（2015年第230号） 2015年11月11日“加快临床急需等药品的审批”药品注册管理办法（2007年局令第28） ；食品药品监管总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（食药监药化管201619号）2016年2月24日国家局发布；关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）的通告（2016年第94号）2016年6月2日国家局发布；,34,四、关于优先审评的相关问题解读,1、目的： 加强药品注册管理 加快具有临床价值的心愿和临床急需仿制药的研发上市； 解决药品注册申请积压的矛盾,35,四、关于优先审评的相关问题解读,2、范围 （一）具有明显临床价值，符合下列情形之一的药品注册申请：1未在中国境内外上市销售的创新药注册申请。2转移到中国境内生产的创新药注册申请。3使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请。（二）防治下列疾病且具有明显临床优势的药品注册申请：1艾滋病；2肺结核 3病毒性肝炎； 4罕见病；5恶性肿瘤； 6儿童用药品； 7老年人特有和多发的疾病。,36,四、关于优先审评的相关问题解读,（三）其他 1、在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请； 2、列入关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（食品药品监管总局2015年第117号）的自查核查项目，申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请； 3、临床急需、市场短缺的药品注册申请。具体品种名单由国家卫生计生委和工业和信息化部提出，食品药品监管总局药品审评中心组织相关部门和专家论证后确定。,37,四、关于优先审评的相关问题解读,3、影响（1）对于创新药： 沟通交流机制更加畅通和灵活； CDE更加早期的介入和指导，避免企业走弯路； 批准条件更加灵活，允许有条件上市； 对于治疗严重危及生命的疾病且尚无有效治疗手段、对解决临床需求具有重大意义的新药，申请人做好准备工作后可随时提出与药审中心当面沟通的申请。在临床试验阶段，药审中心应保持与申请人的沟通交流，指导并促进新药临床试验的开展；若根据早期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势，允许在完成期确证性临床试验前有条件批准上市。,38,四、关于优先审评的相关问题解读,3、影响（1）对于创新药： 创新药优先审评使得创新药进入实审的排队时间大大缩短，有利于创新药的快速向前推进。对于创新药的研发是大利好。 优先审评可能会造成创新药临床批件的数量激增，是否推进后续的研发将考验企业的水平。创新药研发将回归到药物的科学本质，以临床价值为导向进行创新药的开发；,39,四、关于优先审评的相关问题解读,3、影响（2）对于仿制药： 仿制药的审评审批将趋于分化；临床急需、市场短缺的仿制药申请和市场供大于求、趋于饱和的仿制药申请将不再一起排队； 仿制药的研发将更注重选题，将以解决临床急需、市场短缺问题为导向； 机遇和风险并存：对于临床急需、市场短缺的仿制药申请，自该品种公示之日起，不再接受活性成分和给药途径相同的新申报品种优先审评审批申请。,40,四、关于优先审评的相关问题解读,4、已进行优先审评的品种情况 自230号公告发布起，接收了826优先审评申请，涉及251家企业，527个品种。 2016年1月起已将48个药品注册申请纳入优先审评通道。 纳入优先审评的药品注册申请主要有儿童用药、抗肿瘤用药、抗丙肝病毒用药、专利到期首家申报品种等。,41,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,（一）药品上市许可持有人制度（MAH） 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发2015 44号）（2015年8月18日发布 ）中：“开展药品上市许可持有人制度试点。允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。试点工作在依照法定程序取得授权后开展。”关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过；国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知2016年5月23日国务院发布（国办发【2016】41号）；食品药品监管总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知2016年7月6日总局发布（食药监药化管【2016】86号）；,42,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,1、实施原因： 我国现行药品注册制度是上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式，仅允许药品生产企业在取得药品批准文号 ，经药品生产质量管理规范认证后，方可生产该药品。其弊端日益凸显，已成为制约我国药品行业进一步发展的重要因素之一。 由于上市许可和生产许可捆绑在一起，为把研发成果转化为可使用的医药产品，研发者或投资建厂，从而导致成本增大，无力再从事其他新药研究；同时也造成药品生产重复建设和生产设备闲置率过高； 重复申报批准文号，造成上市许可泛滥和空置，影响我国制药行业的良性有序发展和创新。 严重浪费了政府的审评资源和行政审评资源。 监管部门把大量资源浪费在低水平重复申报的审评审批上，无法形成有效的药品全生命周期的监管，也难以建立科学、有效的药品监管体制。,43,现有药品注册管理制度,MAH制度,44,借鉴：欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的国际通行做法。,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,2、意义：有利于药品研发机构和科研人员积极创制新药；有利于产业结构调整和资源优化配置 促进专业分工； 提高产业集中度； 避免重复投资和建设。 目的：鼓励药品创新，提升药品质量,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,45,3、试点内容： 药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。 申请人和持有人相应承担法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任。 持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品 持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。 药品注册申请审评审批期间或批准后，申请人或持有人可以提交补充申请，变更申请人、持有人或者受托生产企业。,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,46,4、试点药品范围： 本方案实施后批准上市的新药。具体包括：按照原注册分类申报的化学药品第1-4类、第5类（仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂）、中药及天然药物第1-6类、治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药； 按照新注册分类申报的化药第1-4类。本方案实施前已批准上市的部分药品：通过质量和疗效一致性评价的药品；试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点药品范围。,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,47,5、试点地区： 北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,48,6、申请条件： 申请人和持有人：属于在试点行政区域内依法设立且能够独立承担责任的药品研发机构、 药品生产企业，或者在试点行政区域内工作且具有中华人民共和国国籍的科研人员。具备药品质量安全责任承担能力。具备履行法律法规和国务院、国家总局规定的相关义务和责任的条件和能力。 受托生产企业：在试点行政区域内依法设立、持有相应药品生产范围的药品生产许可证以及GMP认证证书的药品生产企业。具备履行法律法规和国务院、国家总局规定的相关义务和责任的条件和能力。,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,49,7、义务与责任： 申请人和持有人： 履行药品管理法以及其他法律法规规定的有关药品注册申请人、药品生产企业在药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务，并且承担相应的法律责任：生产：与受托生产企业签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任。销售：委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。信息公开：通过互联网主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等，方便社会查询。 管理责任： 药品质量管理主体责任 药品质量持续提升责任 药品上市后监测与评价责任 药品溯源与召回管理责任,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,50,7、义务与责任： 受托生产企业： 履行药品管理法以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务；履行与持有人依法约定的相关义务，并且承担相应的法律责任：根据持有人提供的经批准的处方、生产工艺及质量标准，严格按照药品GMP的有关要求组织生产，保证生产药品的质量，并积极配合持有人做好上市后药品的监测、评价及问题药品召回、处置等工作做好生产及检验等相关记录原件存档和备份工作，及时向持有人提供相关数据，配合持有人所在地药监部门的监督检查未经持有人同意，不得擅自销售或处置生产的药品履行法律法规和国务院、国家总局规定的其他责任,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,51,8、申请： 新注册药品： 方案实施后的新注册药品，符合试点要求的，申请人可以在提交药物临床试验申请或者药品上市申请的同时，申请成为持有人。 方案实施前已受理临床试验申请或者上市申请、尚未批准上市的药物，符合试点要求的，申请人可提交补充申请，申请成为持有人。 申请人拟委托受托生产企业生产的，在提交药品上市申请或者补充申请的同时，应当提交受托生产企业信息。已批准上市药品：对于本方案实施前已批准上市的药品，符合试点要求的，申请人可以提交补充申请，申请成为持有人。申请人拟委托受托生产企业生产的，在提交补充申请的同时，应当提交受托生产企业信息。,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,52,8、申请： 变更申请。 持有人的药品上市申请获得批准后，可以提交补充申请，变更持有人及受托生产企业。 在已受理药物临床试验申请或者药品上市申请、尚未批准阶段，申请人可以提交补充申请，变更申请人及受托生产企业。 变更持有人或者申请人的，由转让和受让双方共同向受让方所在地省级药品监督管理部门申请，由省级药品监督管理部门报食品药品监管总局审批； 变更受托生产企业的，由持有人或者申请人向其所在地省级药品监督管理部门申请，由省级药品监督管理部门报食品药品监管总局审批。,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,53,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,（一）药品技术转让1、定义和目的：药品技术转让定义：药品技术转让是指药品技术的所有者按照本规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。目的：在保证药品的安全、有效和质量可控前提下，促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，规范药品技术转让注册行为。,54,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,2、法规基础和技术指导原则 药品注册管理办法药品技术转让注册管理规定（518号文）关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知（38号文）关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知（101号文）“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”(国食药监注2010387号)已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市中药变更研究技术指导原则（一）,55,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,3、分类： 药品技术转让分为：新药技术转让 药品生产技术转让（1）新药技术转让： 持有新药证书，但未取得药品批准文号 具有新药监测期且新药监测期未届满 持有新药证书，同时取得药品批准文号 具有新药监测期且新药监测期未届满,56,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,（2）药品生产技术转让： 持有新药证书，已取得或未取得药品批准文号 具有新药监测期，但新药监测期已届满 持有新药证书，取得药品批准文号或未取得药品批准文号；不设立新药监测期 未取得新药证书；转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份；转让方与受让方双方均为同一药品生产企业控股50%以上的子公司。已获得进口药品注册证的品种，其生产技术转让可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品药品生产企业；,57,4、药品技术转让的工作流程,申请人,受让方省局审核现场核查（抽样）,补充申请申报,转让方省局意见,药审中心,三合一,国家局,1、发给药品批准文号2、注销原批准文号3、注销进口大包装和小包装4、二类精神药注销定点生产资格5、新药证书、进口药品注册证 标注6、注销委托加工*,批准,发给审批意见通知件,发给药品临床试验批件,检验,不批准,临床试验,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,58,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,5、药品技术转让的要求 一致性要求原料药、辅料、包材、工艺参数、生产规模等 质量控制 权利和责任原批准证明文件中载明的要求，例如药品不良反应监测、IV期临床试验等后续工作药品注册、生产、上市相关要求等 技术要求 全面的药学研究，包括工艺、原料药制备工艺、制剂处方及生产工艺、质量研究及方法验证、比较研究、样品检验、稳定性研究、原辅材料来源及验证、药包材研究等；必要时，进行临床试验,59,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,风险控制要求 确定药品技术转让注册申请不予受理，已经受理的不予批准的情形 转让方或受让方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任的 转让方和受让方不能提供有效批准证明文件的 在国家中药品种保护期内的 申报资料中，转让方名称等相关信息与新药证书或者药品批准文号持有者不一致，且不能提供相关批准证明文件的 转让方未按照药品批准证明文件等载明的有关要求，在规定时间内完成相关工作的 经国家食品药品监督管理局确认存在安全性问题的药品 国家药监局认为不予受理或者不予批准的其他情形,60,五、关于MAH试点、技术转让的相关问题解读,6、转让方式 一一对应 一对一转让，不得一家转多家；同一品种多个规格同时转让，不得转让给多家；新药证书与批准文号一一对应：一个新药证书获得一个批准文号后，不得再进行单独转让； 多次接续转让 前次转让结束后,获准转让者可作为受让方进行下次转让,每一次接续转让的方式应根据所要转让品种现有的情形进行确定； 转让批准后，新药证书标注、原药品批准文号注销、重新核发新批准文号； 批准文号数量不增加，始终保持不变,61,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,1、补充申请的法规规和研究审评依据药品注册管理办法 补充申请：指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。 申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。,62,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,1、补充申请的法规规和研究审评依据 相关指导原则：已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市中药变更研究技术指导原则（一）中药、天然药物改变剂型研究技术指导原则疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则,63,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,2、变更分类已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 变更划分为三类： I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响； II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响； III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。 按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，按照变更程度大小进行相应的研究验证。 进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，不按变更程度确定申报程序；,64,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,3、GMP中对变更控制的要求 中国GMP（2010年修订）变更控制中规定： 第二百四十条：企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十一条：应当建立操作规程，规定原辅料、包材、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。,65,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,第二百四十二条：变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百四十三条：与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应有相应的完整记录。第二百四十四条：改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。,66,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,4、补充申请的分类 补充申请事项分为审批和备案两类； 审批部门分为：国家局和省局两级 进口药品：报国家局受理、审批或备案； 国产药品：报生产企业所在地省局受理；根据申报类别由国家局或省局审批或备案,67,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,审批：SFDA受理并审批的补充申请事项省局受理并初审后报SFDA审批的补充申请事项省局受理并审批后报SFDA备案的补充申请事项备案报SFDA备案的补充申请事项报省局备案的补充申请事项,68,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,SFDA审批的补充申请事项1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。,69,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,SFDA审批的补充申请事项10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。完成期，申请、临床试验；完成临床批件中要求的研究工作;变更贮藏条件等,70,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,省局审批报国家局备案的补充申请事项19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。,71,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,报国家局备案的进口药品补充申请事项23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他,72,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,报省局备案的补充申请事项30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他,73,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,5、主要补充申请事项的申报要求及审核要点（1）使用药品商品名称：药品商品名称的使用范围应严格按照药品注册管理办法的规定，“药品商品名称仅适用于新化学药品、生物制品”，除新的化学结构、新的活性成份的药物，以及持有化合物专利的药品外，其他品种一律不得使用商品名称。药品商品名称不得有夸大宣传、暗示疗效作用。应当符合药品商品名称命名原则的规定。 商品名称的位置、字体和颜色均有严格规定申报资料：证明性文件中应包括商标查询单,74,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,5、主要补充申请事项的申报要求及审核要点（2）变更药品规格： 变更药品规格的基本原则： 所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。 注意：并非所有上市规格都是合理的，有些上市规格并不足为据! 所申请的规格应当与药品用法用量相匹配，不得小于单次最小用量，也不得大于单次最大用量。 同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照要求提供相应资料，必要时进行临床试验。,75,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,5、主要补充申请事项的申报要求及审核要点（2）变更药品规格：应明确与原规格产品处方组成、辅料用量比率等的异同；明确工艺有无变更；明确对原质量标准检测方法、取样量、供试液浓度有无修订。如处方成分变更，还应进行相应的安全性研究。临床方面：提供临床使用情况的资料说明新增规格的合理性,76,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,5、主要补充申请事项的申报要求及审核要点（2）变更药品规格：糖衣片改为薄膜衣片，片芯处方工艺无变更可按增加药品规格申报。中药颗粒剂增加无糖型可按变更规格申报（提取工艺等不变）颗粒剂、散剂等增加装量不同规格的产品，如处方工艺无变更，可按增加包装规格申报。复方制剂，不同比例的同剂型制剂不在此例。 如：抗生素与酶抑制剂的复方制剂（如：头孢哌酮钠舒巴坦钠(1:1)及(2:1)）,77,六、药品补充申请的法规要求及审核要点,5、主要补充申请事项的申报要求及审核要点（2）变更药品规格：糖衣片改为薄膜衣片，