中药分析2015版《中国药典》一部修订情况解读

2015版中国药典一部修订情况解读,主讲人：朱晓静（山东中医药大学药学院）,中国药典由国家药品监督管理部门颁布，是国家为保证药品质量、确保民众用药安全有效、质量可控而制定的药品法典。可以说是药企药品研制、生产、经营、使用和管理都必须严格遵守的法定依据，是国家药品标准的核心组成部分，是最具严肃性和权威性的药品标准。,国家法典质量准绳技术标准行业必备,2015版中国药典概况,中国药典对于保证药品质量，维护和保障公众身体健康及用药的合法权益，促进我国医药产业健康发展，具有十分重要的作用。中国药典是药品行业的最重要的文件之一，其修订一直备受瞩目。,根据国家食品药品监督管理总局2015年第67号令，中华人民共和国药典2015年版于2015年12月1日起实施。,2015版中国药典概况,中国药典的沿革：建国后我国先后出版了十版药典，分别是 1953, 1963, 1977, 1985, 1990, 1995, 2000, 2005, 2010, 2015年版。 1953年版：共一部，收载药品531种。 19632000年版：分为一、二两部。 一部：中药材、饮片、中药成方制剂等 二部：化学药品及其制剂、药用辅料 2005、2010年版：分为一部、二部、三部。 三部：生物制品,2015版中国药典概况,2015版中国药典概况,2015年版药典无论是在药典品种收载、标准增修订幅度、检验方法完善、检测限度设定，还是在标准体系的系统完善、质控水平的整体提升都上了一个新的台阶。 吴浈,2015版中国药典主要变化,主要变化包括以下七个方面：（一）收载品种大幅增加（二）药典标准更加系统化、规范化（三）健全了药品标准体系（四）附录（通则）、辅料独立成卷 四部（五）药用辅料品种收载数量显著增加，标准水平 明显提高（六）安全性控制项目大幅提升（七）进一步加强有效性控制,2015版中国药典主要变化,（一）收载品种大幅增加 2015年版药典收载品种5924个，与2010版药典 相比新增品种1125个，修订品种1201个。 新版药典收录药品数量达5608个，比2010年版 药典新增1082个，覆盖基本药物目录和医疗保险 目录的大部分品种，更加适应临床用药。,2015版中国药典主要变化,2015年版的药典总体目标是进一步完善中国药典结构，令药品安全保障和质量控制水平进一步提高。以中药标准主导国际发展，以化学药和生物制品标准接近或达到国际水平。从而令国家药品标准体系更加健全完善，在引导我国医药产业技术进步及优化升级中发挥更大作用。,2015版中国药典主要变化,（二）药典标准更加系统化、规范化 通过药典凡例、通则、总论的全面增修订，从整体上提升了对药品质量控制的要求，完善了标准的技术规定，使药典标准更加系统化、规范化。（三）健全了药品标准体系 药用辅料品种增加至270个，新增相关指导原则；标准物质新增相关通则和指导原则；药包材新增相关指导原则；在归纳、验证和规范的基础上实现了中国药典各部共性检测方法的协调统一。,2015版中国药典主要变化,（四）附录（通则）、辅料独立成卷 四部 1、2010版以前，药典的每一部分别制定附录； 2、以2010版药典为例，一部有附录11条，二部 附录149条，三部附录149条； 3、这些附录条目中，附录标题相同内容也相同的有 51项，其中一、二、三部都相同的有17项； 4、还有29条是标题相同但内容不同的。 5、通过整合解决了长期以来药典各部共性检测方法 重复收录、彼此之间方法不协调、不统一、不规 范，给药品检验实际操作带来不便的问题。,2015版中国药典主要变化,（四）附录（通则）、辅料独立成卷 四部,在归纳、验证和规范的基础上实现了中国药典各部共性检测方法的协调统一。,2015版中国药典主要变化,（五）药用辅料品种收载数量显著增加，标准水平 明显提高,2015年版中国药典四部新增药用辅料品种139个，修订95个，收载总数达270个。,注射剂使用辅料：2010版 2015版 2 23,极大提升了药用辅料的质量水平，弥补了当前我国药用辅料标准短缺的问题，保障药用辅料关联审批制度的顺利执行，推进我国药用辅料行业快速健康发展。,2015版中国药典主要变化,（六）安全性控制项目大幅提升,中药：制定了中药材及饮片中二氧化硫残留量限度标准，推进建立和完善重金属及有害元素、黄曲霉毒素、农药残留量等物质的检测限度标准等。化学药：加强了杂质定性和定量测定方法的研究，实现对已知杂质和未知杂质的区别控制，设定合理的控制限度，整体上进一步提高有关物质项目的科学性和合理性等。生物制品：增加相关总论的要求，增订“生物制品生产用原辅材料质量控制通用性技术要求”，加强源头控制，最大限度降低安全性风险等。,2015版中国药典主要变化,（七）进一步加强有效性控制,中药：加强了专属性鉴别和含量测定项设定。化学药：适当增加了控制制剂有效性的指标，研究建立科学合理的检查方法。生物制品：进一步提高效力测定检测方法的规范性，加强体外法替代体内法效力测定方法的研究与应用，保证效力测定方法的准确性和可操作性。,2015版中国药典一部修订,2015年版中国药典一部：收载品种2598个，新增品种440个，修订品种517个，不收载品种7个。,紫河车、河车大造丸、补肾固齿丸、安坤赞育丸、生血丸、益血生胶囊、小儿腹泻外敷散,2015版中国药典一部修订,一、安全性控制项目大幅提升 制定了二氧化硫残留量、重金属及有害元素、黄曲霉毒素、农药残留量等物质的检测，进一步提升药品安全性。二、进一步加强有效性质量控制 增加了符合中药特点的专属性鉴别和含量测定项，采用指纹图谱和特征图谱技术等，保证了质量标准的有效性和可控性，为更为有效地控制药品质量提供了技术保障。三、新方法、新技术的推广和应用 注重强化检测手段，提高检测技术的专属性，扩大先进的、成熟的现代分析技术以及新方法的推广和应用。,一、安全性控制项目大幅提升,（一）二氧化硫残留检测和限度规定 中药材反复熏蒸很容易导致二氧化硫超标，而且在性状和颜色会发生明显的变化，不符合中药标准的要求。 新版药典锐意加强科学监管，防止中药材加工过程中滥用或过度使用硫磺熏蒸，从而提升及发展绿色中药材。,一、安全性控制项目大幅提升,（一）二氧化硫残留检测和限度规定 2015版中国药典附录检定通则里说明，除另有规定外，中药材及饮片(矿物类除外)的二氧化硫残留量不得超过150mg/kg(ppm)。 正文品种说明山药、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参10味中药材及其饮片二氧化硫残留量不得超过400mg/kg(ppm)。,一、安全性控制项目大幅提升,（二）重金属及有害元素检测的限量要求,新版药典暂仍不对所有中药材及饮片规定统一的重金属限度。重金属的检查要求只列于部分中药的检查项下，且在各品种项目下具体规定，要求更加具体化。 与2010年药典相比限度有所放宽，是经过安全风险评估后制定的，更加科学合理。 重金属及有害元素照铅镉砷汞铜测定法（通则2321原子吸收分光光度法或电感耦合等离子体质谱法）测定。,一、安全性控制项目大幅提升,（二）重金属及有害元素检测的限量要求,2015版药典新增品种：1、珍珠、牡蛎、蛤壳项下均规定：铅不得过5mg/kg;镉不 得过0.3mg/kg;砷不得过2mg/kg;汞不得过0.2mg/kg;铜 不得过20mg/kg。2、昆布、海藻项下规定：铅不得过5mg/kg;镉不得过4mg/kg; 汞不得过0.lmg/kg;铜不得过20mg/kg。3、水蛭项下规定：铅不得过10mg/kg;镉不得过lmg/kg;砷 不得过5mg/kg;汞不得过lmg/kg。4、海螵蛸项下规定：铅不得过5mg/kg;镉不得过5mg/kg;砷 不得过10mg/kg;汞不得过0.2mg/kg;铜不得过20mg/kg。,一、安全性控制项目大幅提升,（三）农药残留的检测要求,1、修订前中药材农药残留检测存在以下问题： 监控的农药品种较食药标准存在较大差距； 中药基质复杂，色谱法易出现假阳性； 需扩展检测品种范围，有效发现不合理农药的使用。2、2015版药典：气相色谱法 22种有机氯类农药残留 12种有机磷类农药残留 3种拟除虫菊酯类农药残留 气质联用 测定74种农药残留 液质联用 测定153种农药残留,一、安全性控制项目大幅提升,（三）农药残留的检测要求,人参、西洋参2个品种项下增加了16种有机氯农药残留限度检查要求，规定： 含总六六六（-BHC、-BHC、-BHC、-BHC）之和不得过0.2mg/kg；总滴滴涕（pp-DDE、pp-DDD、op-DDT、pp-DDT之和）不得过0.2mg/kg；五氯硝基苯不得过0.lmg/kg；六氯苯不得0.lmg/kg；七氯（七氯、环氧七氯之和）不得过0.05mg/kg；艾氏剂不得过0.05mg/kg；氯丹（顺式氯丹、反式氯丹、氧化氯丹之和）不得过0.lmg/kg。,一、安全性控制项目大幅提升,（四）黄曲霉毒素的控制,食用了受黄曲霉毒素污染的食品，可能会出现急性中毒，诱发黄疸，严重时可导致肝癌甚至死亡。,一、安全性控制项目大幅提升,（四）黄曲霉毒素的控制,2015版药典中收载的易霉变的柏子仁、莲子、使君子、槟榔、麦芽、肉豆蔻、决明子、远志、薏苡仁、大枣、地龙、蜈蚣、水蛭、全蝎14个品种项下增加黄曲霉毒素的限度检查要求，均规定： 本品每1000g含黄曲霉毒素不得过5g，黄曲霉毒素G2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素B2和黄曲霉毒素B1总量不得过10g。,一、安全性控制项目大幅提升,（五）操作人员安全控制 主要针对中药鉴别展开剂中含苯的修订,为建立绿色标准，对67个中成药标准鉴别项薄层色谱检测中使用的展开剂进行了研究，主要涉及展开剂中含有苯的品种。 苯 甲苯,二、进一步加强有效性质量控制,注重质量控制指标的专属性、有效性； 注重中药质量控制的整体性和可控性。 增加了符合中药特点的专属性鉴别和含量测定项，采用指纹图谱和特征图谱技术等，保证了质量标准的有效性和可控性，为更为有效地控制药品质量提供了技术保障。,二、进一步加强有效性质量控制,（一）根据中医药特点，控制与功效相关的药味 或成分,根据中药材特别是中药制剂的功效，加强控制与功效相关的药味或成分，使得质量标准更好地体现中医药特色，从有效性方面更好地控制药品质量。,二、进一步加强有效性质量控制,（一）根据中医药特点，控制与功效相关的药味或成分,功能与主治：清热燥湿，杀虫止痒。主要用于妇女湿热下注证所致的白带增多、阴部瘙痒。,二、进一步加强有效性质量控制,（一）根据中医药特点，控制与功效相关的药味或成分,含量测定：（1）苦参 照高效液相 色谱法测定。 本品每片含苦参以苦参碱（C15H24N2O）计，不得少于0.70mg。（2）蛇床子 照高效液相色谱法测定。 本品每片含蛇床子以蛇床子素（C15H16O3）计，不得少于2.5mg。,二、进一步加强有效性质量控制,（一）根据中医药特点，控制与功效相关的药味或成分,功能与主治：健脾益肾，润肠通便。用于脾肾不足，肠腑气滞所致的便秘。,二、进一步加强有效性质量控制,（一）根据中医药特点，控制与功效相关的药味或成分,含量测定：（1）芦荟 照高效液相 色谱法测定。 本品每粒含芦荟以芦荟苷（C21H22O9）计，不得少于8.0mg。（2）肉苁蓉 照高效液相色谱法测定。 本品每粒含肉苁蓉以松果菊苷（C35H46O20）计，不得少于0.13mg。,二、进一步加强有效性质量控制,（二）注重中药质量控制的整体性,沉香： 特征图谱,供试品特征图谱中应呈现6个特征峰，并应与对照葯材参照物色谱峰中的6个特征峰相对应，其中峰1应与对照品参照物峰保留时间相一致。,二、进一步加强有效性质量控制,（二）注重中药质量控制的整体性,心脑健片（心脑健胶囊）,特征图谱 供试品特征图谱中应呈现7个特征峰，其中5个峰应分别与相应的参照物峰保留时间一致，以表没食子儿茶素没食子酸酯参照物峰相应的峰为S峰，计算特征峰2，6的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的10%之内，规定值为：0.42（峰2）、1.00（峰5）、1.24（峰6）。,二、进一步加强有效性质量控制,（二）注重中药质量控制的整体性,六味地黄丸,采用梯度洗脱的方式，用高效液相色谱法同时测定了多个活性成分马钱苷、莫诺苷、丹皮酚的含量。,本品含酒萸肉以莫诺苷（Cl7H26O11）和马钱苷（Cl7H26O10）的总量计，水丸每lg不得少于0.9mg；水蜜丸每lg不得少于0.75mg；小蜜丸每lg不得少于0.50mg；大蜜丸每丸不得少于4.5mg；含牡丹皮以丹皮酚（C9H10O3）计，水丸每lg不得少于1.3mg；水蜜丸每lg不得少于1.05mg；小蜜丸每lg不得少于0.70mg；大蜜丸每丸不得少于6.3mg。,二、进一步加强有效性质量控制,（三）增加符合中药特点的专属性成分的质量控制,阿胶等胶类药材,采用液相-质谱串联技术建立了专属的肽类二级质谱特征图谱鉴别方法，可有效区分阿胶、黄明胶等不同胶类药材。,二、进一步加强有效性质量控制,（三）增加符合中药特点的专属性成分的质量控制,阿胶等,供试品离子流色谱中，应同时呈现与对照药材色谱保留时间一致的色谱峰。,二、进一步加强有效性质量控制,（三）增加符合中药特点的专属性成分的质量控制,颠茄片、颠茄酊建立了特征的硫酸天仙子胺的鉴别和含量测定方法，同时增加特征谱图控制，不再只以阿托品为指标控制质量，从而增加了标准对质量控制的专属性，防止人为造假。颠茄片含量测定项下：硫酸天仙子胺 照高效液相色谱法测定。本品每片含生物碱以硫酸天仙子胺（C34H46N2O6H2SO4）计，应为0.0700.120mg。,二、进一步加强有效性质量控制,（三）增加符合中药特点的专属性成分的质量控制,颠茄片,特征图谱 供试品特征图谱中应有6个特征峰，与参照物峰相应的峰为S峰，计算各特征峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的5%之内。规定值为0.897（峰1）、0.965（峰2）、1.000 峰3（S）、1.354（峰4）、1.473（峰5）、1.528（峰6）。计算峰1、峰5与S峰的相对峰面积，峰1的相对峰面积不得小于0.30，峰5的相对峰面积不得小于0.10。,二、进一步加强有效性质量控制,（三）增加符合中药特点的专属性成分的质量控制,枣仁安神胶囊,枣仁安神胶囊标准中建立了“丹参、五味子”的特征图谱要求，同时增加丹参、五味子、酸枣仁的多指标成分的含量测定，从而增强标准的可控性。,二、进一步加强有效性质量控制,（三）增加符合中药特点的专属性成分的质量控制,枣仁安神胶囊 含量测定,炒酸枣仁 照高效液相色谱法测定。 本品每粒含炒酸枣仁以斯皮诺素（C28H32O15）计，不得少于0.40mg。丹参、醋五味子 照髙效液相色谱法测定。 本品每粒含丹参以丹参酮IIA（C19H18O3）计，不得少于0.24mg；含醋五味子以五味子醇甲（C24H32O7）计，不得少于0.30mg。,二、进一步加强有效性质量控制,（三）增加符合中药特点的专属性成分的质量控制,川贝母 鉴别,采用PCR（聚合酶链式反应限制性内切酶长度多态性检测方法）对川贝母进行专属性鉴别检查，保证质量标准的可控性。,三、新方法、新技术的推广和应用,（一）一测多评法中药特点多成分、多功效 多指标成分的检测,一测多评法,利用中药有效成分内在函数关系和比例关系，只测定一个成分（对照品可得到者）实现多个成分的同步测定。,存在问题：对照品难以获得 较高的检测成本,丹参 含量测定 丹参酮类（照髙效液相色谱法测定）,以丹参酮IIA对照品为参照，以其相应的峰为S峰，计算隐丹参酮、丹参酮I的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的5%范围之内。相对保留时间及校正因子见下表：,（一）一测多评法,三、新方法、新技术的推广和应用,（一）一测多评法,三、新方法、新技术的推广和应用,以丹参酮IIA的峰面积为对照，分别乘以校正因子，计算隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA的含量。本品按干燥品计算，含丹参酮IIA（C19H18O3）、隐丹参酮（C19H20O3）和丹参酮I（C18H12O3）的总量不得少于0.25%。,丹参 含量测定 丹参酮类（照髙效液相色谱法测定）,功劳木 含量测定,对照提取物溶液的制备 取功劳木对照提取物（已标示非洲防己碱、药根碱、巴马汀、小檗碱的含量）适量，精密称定，加乙腈-水(25:75)混合溶液制成每lml含0.4mg的溶液，即得。 测定法 分别精密吸取对照提取物溶液与供试品溶液各1020l，注入液相色谱仪，测定。计算非洲防己碱、药根碱、巴马汀和小檗碱的含量。 本品按干燥品计算，含非洲防己碱（C20H20NO4）、药根碱（C20H20NO4）、奥巴汀（C21H21NO4）、小檗碱（C20H17NO4）的